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环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，对于细胞活动起着重要的调节作用。其浓度的调节主要由核苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶（PDEs）的水解作用之间的平衡决定。PDEs在人体内分布广泛，生理作用涉及多个研究领域。研究发现，PDEs家族至少包括11种成员，主要分布于心肌、平滑肌、血小板及血细胞、腺体等细胞内。其分类主要根据对底物作用的特异性、选择性，抑制剂的敏感性和钙/钙调素的依赖性决定[1、2]。近年来，非选择性PDEs抑制剂的抗炎、对免疫系统的调节作用日益引起人们的关注。研究发现PDE抑制剂（PDEI）的抗炎作用与其PDE的抑制活性有关。而选择性PDE抑制剂作为新的治疗靶点，引起众多学者广泛的关注，成为一个新的研究热点。有人预测，在将来可能分离出20～30种PDEs同功酶，每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同工酶，以发挥特异性的调节机制，达到不同的治疗目的。下面就近年来关于PDE抑制剂Ⅲ（PDEⅢ）在循环系统的相关研究作一综述。
1 PDE同功酶家族及特点
目前，了解PDE 最多的同功酶是PDEIα 、PDEⅠβ、PDEⅡ、PDEⅢ、PDEⅣ、和PDEⅤ 。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5’单磷酸核苷（5’monophosphate nucleoside，5’AMP）。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是[3、4]，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDEIα对环磷酸鸟昔（cGMP）的亲和力远高于环磷酸腺苷（cAMP），对cGMP水解作用强；PDEⅠβ对cAMP和eGMP親和力相同；PDElI与cAMP和cGMP亲和力均较低，此酶水解cAMP 的活性被高浓度的cGMP 激活；而PDE Ⅲ可被cGMP抑制，PDEⅣ对cGMP不敏感， 因对cAMP亲和力远高于cGMP.而被称为cAMP特异性PDE；PDEⅤ因对cAMP 亲和力远低于cGMP ，而被称为cGMP特异性PDE。有人预测，在将来可能分离出20～30种PDE同功酶，每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶， 发挥特异性的调节机制，达到不同的治疗作用。目前已经证明[5]，选择性PDEⅢ 和PDEⅣ、PDEIll/PDEⅣ抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用。其中PDEⅢ抑翩剂的强心作用最强，临床研究及应用最广泛。
2 选择性PDE抑制剂的种类
3 PDEⅢ抑制剂作用机制的研究
许多实验研究表明，磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）能够选择性的抑制心肌细胞内的PDEs，增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙离子的运转，增强心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，在治疗充血性心力衰竭（CHF）和扩血管等方面正在发挥越来越重要的作用。在美国等国家，经静脉注射PDEⅢ抑制剂已被广泛用于改善心力衰竭患者的心脏功能，并在术前和术后用于心外科手术患者，在我国也正在引起重视。此外对PDEⅢ抑制剂治疗心衰的机制还有其他看法。
3.1抑制细胞因子的产生
细胞因子具有广泛的生理学特性，在中毒性休克和严重充血性心衰中其血浓度增高，具有抑制心肌收缩力等心血管效应。Endres[8]等研究了PDEⅢ抑制剂对人单核细胞合成肿瘤坏死因子α（TNF-α）的影响，结果表明PDEⅢ抑制剂以浓度依赖方式抑制TNF-α的合成，这种抑制作用通过cAMP来调节。Matsumori[9]等研究了PDE抑制剂对大鼠心脏分泌TNF-α的影响，同时研究了大鼠左心室在脂多糖诱导下TNF-α的分泌。结果表明，PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon均能抑制TNF-α的分泌。这些药物对IL-Iβ和IL-6也有不同的调节作用，氨力农和pimobendan增加IL-1β产生，而vesnarinon并不增加；氨力农对IL-6影响较小。这些结果提示，PDEⅢ抑制剂有效治疗心衰与不同程度抑制TNF-α等细胞因子有关。
3.2 抑制一氧化氮的过度产生
Matsumori[10]研究了PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon和环磷酸腺苷类似物8Br-cAMP对脂多糖诱导的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的影响。结果显示这三种正性肌力药物抑制亚硝酸盐的产生不是由于增加细胞内cAMP的浓度达到的。而是由于这些药物对细胞因子的产生有着不同调节作用，因而可能通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达，它们对心衰不同的疗效与抑制iNOS程度不同有关。
3.3 对神经激素的影响
Sasaki等[11]研究了PDEⅢ抑制剂中amrione对15例进行性心衰患者肺、体循环的血管阻力指标及去甲肾上腺素、心钠素（ANP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET-1）浓度的影响。amrione能显著降低治疗前具有较高肺血管阻力指数（PVRI）患者的PVRI。显著降低高循环血管阻力指数（SVRI）患者的SVRI。但对低PVRI（<15）SVRI（<50）患者的血管阻力影响较小。PVRI的降低和ET-1浓度降低相关（r=0.75）；SVRI降低和ET-1降低相关。在整个研究中，AngⅡ浓度并无显著变化。这些结果提示，氨力农对肺、体循环的选择性血流动力学作用与治疗前PVRI和SVRI有关，且伴有神经激素的影响。
4 PDEⅢ抑制剂的药理作用及临床应用
4.1 在心力衰竭中的应用
PDEⅢ主要分布于心、血管和气管平滑肌大部分的免疫炎症细胞等。能够选择性抑制降解cAMP的PDEⅢ，使cAMP降解为5’AMP的过程受阻，增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能够促进Ca2+离子内流和摄取，增强心肌收缩和舒张能力，并提高心脏作功效率，cAMP还能引起心血管平滑肌舒张，减轻心脏负荷，但对左室舒缩功能、机械效率以及左室与动脉系统耦联的确切作用，尚有待于进 一步验证。所以， 选择性PDEⅢ抑制剂，能够明显加快心率，增加心脏射血[12]。无论是否阻滞自主神经，都能引起左室收缩末期压力（PES ）-收缩末期容积（VES）、左室压最大上升速率（dp/dtmax）-舒张末期容积（VED）和心搏功（SW）-VED三种关系的位置左移，斜率增加，令人信服地证实PDEⅢ抑制剂具有明显的正性肌力作用。PDEⅢ抑制剂使左室舒张速率值明显降低，表明能够加强左室主动舒张的能力。使左室收缩末期弹性/动脉弹性阻抗（EES/Ea）值增加，说明左室与动脉系统的耦联得到明显改善。还能够加大每搏功占整体左室作功的比例，增强左室机械作功效率，提高心脏泵血功能。因此，PDEⅢ抑制剂适用于肺心病右心功能衰竭急性加重期的病人，尤其是难治性心衰病人，短期应用疗效肯定且较安全[13]。另报道[14]，PDEⅢ抑制剂米力农通过抑制PDEs ，使细胞内cAMP浓度升高而促进了胰岛β细胞分泌 。亦或是抑制了胰岛素的肝糖分解和抗酯解作用，因而可能诱导了一个急性的胰岛素抵抗。
4.2 扩张平滑肌作用
大量的试验证据表明[15]，内源性NO是局部血流的生理性相关物。NO舒张血管平滑肌的机制和激活乌苷酸环化酶（GC）在细胞内产生cGMP有关，cGMP依赖的PKG可以使肌凝蛋白轻链激酶失活而减弱平滑肌细胞的收缩力。PKG还可以促进钙离子排出胞浆、开放钾离子通道使平滑肌细胞超极化，阻止电压依赖性钙离子通道开放减少钙离子内流。但是用了PKG抑制剂后，硝普钠仍能降低肾血管阻力，这就提示，NO可能并不是通过PKG而舒张血管的，也就说NO舒张血管需要cGMP而不必有PKG。cAMP作为第二信使可舒张血管平滑肌，这样人们就注意到受cGMP调节能水解cAMP的PDEⅢ。在细胞内同时存在PDEⅡ和PDEⅢ，前者受cGMP激活，后者被cGMP抑制。NO能够舒张血管且增加细胞内cAMP的水平，所以与NO信号通路有关的是PDEⅢ而不是PDEⅡ。在人和大鼠，已克隆出PDE3的两个亚型，即PDE3A和PDE3B。脂肪组织中含有丰富的PDEⅢa，PDEⅢb则主要存在于心脏和血管平滑肌细胞。原位杂交已证明PDEⅢb在大鼠肾血管上有表达，所以PDEⅢ抑制剂通过调节cAMP既能增加心肌收缩力，又能舒张血管平滑肌。Sandner等经过对大鼠肾脏的研究证实，PDEⅢb大量存在于肾脏的入球动脉，PDEⅢ抑制剂对肾血管阻力的影响和NO的作用是相似的。PDEⅢ抑制剂在其他部位血管平滑肌细胞中的作用机制尚待进一步研究。
4.3抗血栓作用
正性肌力药物常用于急性、严重心衰的治疗。然而，儿茶酚胺类正性肌力药物可通过血小板α2肾上腺素机制，促进冠状动脉血栓形成，从而使病情反而恶化。Sill等[13]研究了氨力农对人血小板Ca2+代谢和粘附分子表达和狗冠状动脉血栓形成的影响。结果显示，氨力农能抑制拮抗诱导的Ca2+代谢，中度抑制粘附分子表达；静注2mg/kg氨力农并持续静滴20μg·kg-1·min-1，能完全抑制狗冠状动脉血栓形成。提示该药具有较强的抗血栓形成作用。
4.4 PDEⅢ抑制剂在动脉粥样硬化方面的研究
许多研究已明确，动脉粥样硬化的过程是血管壁慢性炎症的过程。血管内皮细胞和平滑肌细胞（VSMC）是炎性细胞因子的重要作用部位，同时它们还产生大量的炎性细胞因子、化学激活物和黏附分子，这些物质促使白细胞在血管壁的聚集。在血管系统中，一氧化氮（NO）不仅是一个舒张因子，而且还抑制着粥样硬化的几个关键环节。如阻断NO合成酶（NOS）会促进粥样硬化狭窄的发展，内皮细胞NOS（eNOS）过度表达也削弱粥样硬化的进展[14]。PDEⅢ抑制剂通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达，在阻止动脉粥样硬化中可能具备有益的治疗作用，为预防、治疗动脉粥样硬化提供了新的思路。
5 小结
PDEⅢ抑制剂能够选择性的抑制心肌细胞內的PDEs，增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙离子的运转，增强心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，并通过抑制细胞因子干预iNOS的表达，影响神经激素。PDEⅢ抑制剂增加心肌和血管平滑肌的cAMP浓度促进Ca2+离子内流和摄取，增强心肌收缩和舒张能力。并通过扩张血管平滑肌、抗血栓、抑制动脉粥样硬化等作用为心血管系统带来益处。对于选择性PDEⅢ抑制剂的研究，目前也大多尚处于基础实验阶段，临床试验刚刚起步，PDEⅢ抑制剂用于心力衰竭的研究也将进一步深入，未来对心衰的治疗方向应是对其病因的防治及生物治疗，有待我们基础及临床医师进一步研究。
参考文献：
[1] Scott H.Sharon J，Joseph A.A novel family of，cyclic nucleotide phosphodiesterase.J Bid Chem，1998，273：15553-15558.
[2] Yah C.Kim D，Aizawa T，et a1.Functional interplay between angiotensin II and nitric oxide：cyclic GMP as a key mediator.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：26-36.
[3] Shay JW， Bachettis.A survey of telomerase activity in human caneer. Eur J Career，1997；33（5）：789～791.
[4] Eckly AE.Luginer C. Role of phosphodinsterase Ⅲ and Ⅳ in the modulation of vascular cyclic AMP content by the NO/cyclic GMP pathway.Br J Pharmaco1.1994；113：445～50. [5] 胡红.选择性PDEI在哮喘中的治疗作用.国外医学呼吸分册.1996；16（1）：4.
[6] 张宁.选择性PDEI对气道的作用国外医学呼吸分册.1998；18（11）：27.
[7] Sill JC， Bertha B， et al. Human platelet Ca2+ mobilization， glycoprotein IIb/IIIa activation， and experimental coronary thrombosis in vivo in dogs are all inhibited by the inotropic agent amrinone.Circulation， 1997；96（5）：1647-53.
[8] Takeda S et al.Amrinone improves lung compliance in patients receiving mechanical ventilation for cardiogenic pulmonarye dema.Acta Anaesthesiol Scand，1997；41（5）：624-8.
[9] Matsumori A， Okada I，et al. Inotropic agents differentia-lly inhibit the induction of nitric oxide synthase by endotoxin in cultured macrophages. Life Sci. 1996；59（10）：PL121-5.
[10] Sasaki T， Tomimoto S， et al.Hemodynamic effect of amrinone depends on pretreatment vascular resistance in patients with evolving congestive heart failure： correlation between vascular resistance and neurohormonal activity. J Cardiovasc Pharmacol. 1998； 31（1）：80-4.
[11] 李為民，李悦，徐岩松，等.磷酸二酯酶抑制剂（米力农）对左室功能和机械效率影响的研究.黑龙江医学.2001；25：1-2.
[12] 徐金富，李惠萍，何国钧.磷酸二脂酶Ⅲ抑制剂在肺心病急性加重期的应用[J].中国临床医学，2003；6（3）：399—400.
[13] 杨刚毅，李伶.磷酸二酯酶抑制剂诱导的大鼠胰岛素抵抗对糖脂代谢的影响[J].中国病理生理杂志.2003；19（7）：875—88.
[14] Jhaveri Bajiv，MD，Klm Soonyul。white R，et a1.Enhanced Vasodilatory Responses to Milrinone in Catecholamine-Precon -tractod Small Pulmonary Arteries.Anesthesia analgesia，2004，98：1618-1622.
[15] Kawashima S，Yamashita T，Ozaki M，et a1.Endothelial NO synthase overexpression inhibits lesion formation in mouse model of vascular remodeling.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001；21：201-207.
[16] Bardou M，Loustalot C，Simon B，et a1.Inhibition of uterine contractions human myometrium.Therapie，2001，56：213-222.
1 PDE同功酶家族及特点
目前，了解PDE 最多的同功酶是PDEIα 、PDEⅠβ、PDEⅡ、PDEⅢ、PDEⅣ、和PDEⅤ 。当外来信号经跨膜传递并引起一系列生理反应使核苷酸环化酶激活后，cAMP和cGMP产生，PDEs家族的使命便是使之水解失活为5’单磷酸核苷（5’monophosphate nucleoside，5’AMP）。核苷酸环化酶的合成和PDEs水解失活之间的平衡决定了第二信使cAMP和cGMP的浓度。值得注意的是[3、4]，cGMP不但被PDEs水解，而且能调节一些PDEs活性，如PDEIα对环磷酸鸟昔（cGMP）的亲和力远高于环磷酸腺苷（cAMP），对cGMP水解作用强；PDEⅠβ对cAMP和eGMP親和力相同；PDElI与cAMP和cGMP亲和力均较低，此酶水解cAMP 的活性被高浓度的cGMP 激活；而PDE Ⅲ可被cGMP抑制，PDEⅣ对cGMP不敏感， 因对cAMP亲和力远高于cGMP.而被称为cAMP特异性PDE；PDEⅤ因对cAMP 亲和力远低于cGMP ，而被称为cGMP特异性PDE。有人预测，在将来可能分离出20～30种PDE同功酶，每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶， 发挥特异性的调节机制，达到不同的治疗作用。目前已经证明[5]，选择性PDEⅢ 和PDEⅣ、PDEIll/PDEⅣ抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用。其中PDEⅢ抑翩剂的强心作用最强，临床研究及应用最广泛。
2 选择性PDE抑制剂的种类
3 PDEⅢ抑制剂作用机制的研究
许多实验研究表明，磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）能够选择性的抑制心肌细胞内的PDEs，增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙离子的运转，增强心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，在治疗充血性心力衰竭（CHF）和扩血管等方面正在发挥越来越重要的作用。在美国等国家，经静脉注射PDEⅢ抑制剂已被广泛用于改善心力衰竭患者的心脏功能，并在术前和术后用于心外科手术患者，在我国也正在引起重视。此外对PDEⅢ抑制剂治疗心衰的机制还有其他看法。
3.1抑制细胞因子的产生
细胞因子具有广泛的生理学特性，在中毒性休克和严重充血性心衰中其血浓度增高，具有抑制心肌收缩力等心血管效应。Endres[8]等研究了PDEⅢ抑制剂对人单核细胞合成肿瘤坏死因子α（TNF-α）的影响，结果表明PDEⅢ抑制剂以浓度依赖方式抑制TNF-α的合成，这种抑制作用通过cAMP来调节。Matsumori[9]等研究了PDE抑制剂对大鼠心脏分泌TNF-α的影响，同时研究了大鼠左心室在脂多糖诱导下TNF-α的分泌。结果表明，PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon均能抑制TNF-α的分泌。这些药物对IL-Iβ和IL-6也有不同的调节作用，氨力农和pimobendan增加IL-1β产生，而vesnarinon并不增加；氨力农对IL-6影响较小。这些结果提示，PDEⅢ抑制剂有效治疗心衰与不同程度抑制TNF-α等细胞因子有关。
3.2 抑制一氧化氮的过度产生
Matsumori[10]研究了PDEⅢ抑制剂中氨力农、pimobendan、vesarinon和环磷酸腺苷类似物8Br-cAMP对脂多糖诱导的巨噬细胞诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的影响。结果显示这三种正性肌力药物抑制亚硝酸盐的产生不是由于增加细胞内cAMP的浓度达到的。而是由于这些药物对细胞因子的产生有着不同调节作用，因而可能通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达，它们对心衰不同的疗效与抑制iNOS程度不同有关。
3.3 对神经激素的影响
Sasaki等[11]研究了PDEⅢ抑制剂中amrione对15例进行性心衰患者肺、体循环的血管阻力指标及去甲肾上腺素、心钠素（ANP）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、内皮素1（ET-1）浓度的影响。amrione能显著降低治疗前具有较高肺血管阻力指数（PVRI）患者的PVRI。显著降低高循环血管阻力指数（SVRI）患者的SVRI。但对低PVRI（<15）SVRI（<50）患者的血管阻力影响较小。PVRI的降低和ET-1浓度降低相关（r=0.75）；SVRI降低和ET-1降低相关。在整个研究中，AngⅡ浓度并无显著变化。这些结果提示，氨力农对肺、体循环的选择性血流动力学作用与治疗前PVRI和SVRI有关，且伴有神经激素的影响。
4 PDEⅢ抑制剂的药理作用及临床应用
4.1 在心力衰竭中的应用
PDEⅢ主要分布于心、血管和气管平滑肌大部分的免疫炎症细胞等。能够选择性抑制降解cAMP的PDEⅢ，使cAMP降解为5’AMP的过程受阻，增加心肌和血管平滑肌的cAMP含量。因cAMP能够促进Ca2+离子内流和摄取，增强心肌收缩和舒张能力，并提高心脏作功效率，cAMP还能引起心血管平滑肌舒张，减轻心脏负荷，但对左室舒缩功能、机械效率以及左室与动脉系统耦联的确切作用，尚有待于进 一步验证。所以， 选择性PDEⅢ抑制剂，能够明显加快心率，增加心脏射血[12]。无论是否阻滞自主神经，都能引起左室收缩末期压力（PES ）-收缩末期容积（VES）、左室压最大上升速率（dp/dtmax）-舒张末期容积（VED）和心搏功（SW）-VED三种关系的位置左移，斜率增加，令人信服地证实PDEⅢ抑制剂具有明显的正性肌力作用。PDEⅢ抑制剂使左室舒张速率值明显降低，表明能够加强左室主动舒张的能力。使左室收缩末期弹性/动脉弹性阻抗（EES/Ea）值增加，说明左室与动脉系统的耦联得到明显改善。还能够加大每搏功占整体左室作功的比例，增强左室机械作功效率，提高心脏泵血功能。因此，PDEⅢ抑制剂适用于肺心病右心功能衰竭急性加重期的病人，尤其是难治性心衰病人，短期应用疗效肯定且较安全[13]。另报道[14]，PDEⅢ抑制剂米力农通过抑制PDEs ，使细胞内cAMP浓度升高而促进了胰岛β细胞分泌 。亦或是抑制了胰岛素的肝糖分解和抗酯解作用，因而可能诱导了一个急性的胰岛素抵抗。
4.2 扩张平滑肌作用
大量的试验证据表明[15]，内源性NO是局部血流的生理性相关物。NO舒张血管平滑肌的机制和激活乌苷酸环化酶（GC）在细胞内产生cGMP有关，cGMP依赖的PKG可以使肌凝蛋白轻链激酶失活而减弱平滑肌细胞的收缩力。PKG还可以促进钙离子排出胞浆、开放钾离子通道使平滑肌细胞超极化，阻止电压依赖性钙离子通道开放减少钙离子内流。但是用了PKG抑制剂后，硝普钠仍能降低肾血管阻力，这就提示，NO可能并不是通过PKG而舒张血管的，也就说NO舒张血管需要cGMP而不必有PKG。cAMP作为第二信使可舒张血管平滑肌，这样人们就注意到受cGMP调节能水解cAMP的PDEⅢ。在细胞内同时存在PDEⅡ和PDEⅢ，前者受cGMP激活，后者被cGMP抑制。NO能够舒张血管且增加细胞内cAMP的水平，所以与NO信号通路有关的是PDEⅢ而不是PDEⅡ。在人和大鼠，已克隆出PDE3的两个亚型，即PDE3A和PDE3B。脂肪组织中含有丰富的PDEⅢa，PDEⅢb则主要存在于心脏和血管平滑肌细胞。原位杂交已证明PDEⅢb在大鼠肾血管上有表达，所以PDEⅢ抑制剂通过调节cAMP既能增加心肌收缩力，又能舒张血管平滑肌。Sandner等经过对大鼠肾脏的研究证实，PDEⅢb大量存在于肾脏的入球动脉，PDEⅢ抑制剂对肾血管阻力的影响和NO的作用是相似的。PDEⅢ抑制剂在其他部位血管平滑肌细胞中的作用机制尚待进一步研究。
4.3抗血栓作用
正性肌力药物常用于急性、严重心衰的治疗。然而，儿茶酚胺类正性肌力药物可通过血小板α2肾上腺素机制，促进冠状动脉血栓形成，从而使病情反而恶化。Sill等[13]研究了氨力农对人血小板Ca2+代谢和粘附分子表达和狗冠状动脉血栓形成的影响。结果显示，氨力农能抑制拮抗诱导的Ca2+代谢，中度抑制粘附分子表达；静注2mg/kg氨力农并持续静滴20μg·kg-1·min-1，能完全抑制狗冠状动脉血栓形成。提示该药具有较强的抗血栓形成作用。
4.4 PDEⅢ抑制剂在动脉粥样硬化方面的研究
许多研究已明确，动脉粥样硬化的过程是血管壁慢性炎症的过程。血管内皮细胞和平滑肌细胞（VSMC）是炎性细胞因子的重要作用部位，同时它们还产生大量的炎性细胞因子、化学激活物和黏附分子，这些物质促使白细胞在血管壁的聚集。在血管系统中，一氧化氮（NO）不仅是一个舒张因子，而且还抑制着粥样硬化的几个关键环节。如阻断NO合成酶（NOS）会促进粥样硬化狭窄的发展，内皮细胞NOS（eNOS）过度表达也削弱粥样硬化的进展[14]。PDEⅢ抑制剂通过抑制细胞因子的产生而干预iNOS的表达，在阻止动脉粥样硬化中可能具备有益的治疗作用，为预防、治疗动脉粥样硬化提供了新的思路。
5 小结
PDEⅢ抑制剂能够选择性的抑制心肌细胞內的PDEs，增加细胞内环磷酸苷（cAMP），改变细胞膜内外钙离子的运转，增强心肌收缩力，对血管平滑肌有直接松弛作用，并通过抑制细胞因子干预iNOS的表达，影响神经激素。PDEⅢ抑制剂增加心肌和血管平滑肌的cAMP浓度促进Ca2+离子内流和摄取，增强心肌收缩和舒张能力。并通过扩张血管平滑肌、抗血栓、抑制动脉粥样硬化等作用为心血管系统带来益处。对于选择性PDEⅢ抑制剂的研究，目前也大多尚处于基础实验阶段，临床试验刚刚起步，PDEⅢ抑制剂用于心力衰竭的研究也将进一步深入，未来对心衰的治疗方向应是对其病因的防治及生物治疗，有待我们基础及临床医师进一步研究。
参考文献：
[1] Scott H.Sharon J，Joseph A.A novel family of，cyclic nucleotide phosphodiesterase.J Bid Chem，1998，273：15553-15558.
[2] Yah C.Kim D，Aizawa T，et a1.Functional interplay between angiotensin II and nitric oxide：cyclic GMP as a key mediator.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2003，23：26-36.
[3] Shay JW， Bachettis.A survey of telomerase activity in human caneer. Eur J Career，1997；33（5）：789～791.
[4] Eckly AE.Luginer C. Role of phosphodinsterase Ⅲ and Ⅳ in the modulation of vascular cyclic AMP content by the NO/cyclic GMP pathway.Br J Pharmaco1.1994；113：445～50. [5] 胡红.选择性PDEI在哮喘中的治疗作用.国外医学呼吸分册.1996；16（1）：4.
[6] 张宁.选择性PDEI对气道的作用国外医学呼吸分册.1998；18（11）：27.
[7] Sill JC， Bertha B， et al. Human platelet Ca2+ mobilization， glycoprotein IIb/IIIa activation， and experimental coronary thrombosis in vivo in dogs are all inhibited by the inotropic agent amrinone.Circulation， 1997；96（5）：1647-53.
[8] Takeda S et al.Amrinone improves lung compliance in patients receiving mechanical ventilation for cardiogenic pulmonarye dema.Acta Anaesthesiol Scand，1997；41（5）：624-8.
[9] Matsumori A， Okada I，et al. Inotropic agents differentia-lly inhibit the induction of nitric oxide synthase by endotoxin in cultured macrophages. Life Sci. 1996；59（10）：PL121-5.
[10] Sasaki T， Tomimoto S， et al.Hemodynamic effect of amrinone depends on pretreatment vascular resistance in patients with evolving congestive heart failure： correlation between vascular resistance and neurohormonal activity. J Cardiovasc Pharmacol. 1998； 31（1）：80-4.
[11] 李為民，李悦，徐岩松，等.磷酸二酯酶抑制剂（米力农）对左室功能和机械效率影响的研究.黑龙江医学.2001；25：1-2.
[12] 徐金富，李惠萍，何国钧.磷酸二脂酶Ⅲ抑制剂在肺心病急性加重期的应用[J].中国临床医学，2003；6（3）：399—400.
[13] 杨刚毅，李伶.磷酸二酯酶抑制剂诱导的大鼠胰岛素抵抗对糖脂代谢的影响[J].中国病理生理杂志.2003；19（7）：875—88.
[14] Jhaveri Bajiv，MD，Klm Soonyul。white R，et a1.Enhanced Vasodilatory Responses to Milrinone in Catecholamine-Precon -tractod Small Pulmonary Arteries.Anesthesia analgesia，2004，98：1618-1622.
[15] Kawashima S，Yamashita T，Ozaki M，et a1.Endothelial NO synthase overexpression inhibits lesion formation in mouse model of vascular remodeling.Arterioscler Thromb Vasc Biol， 2001；21：201-207.
[16] Bardou M，Loustalot C，Simon B，et a1.Inhibition of uterine contractions human myometrium.Therapie，2001，56：213-222.