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[摘要] Mov10 蛋白属于RNA 解旋酶超家族-1，是 RNA-诱导沉默复合体的组成成分之一。Mov10 蛋白在介导miRNA/siRNA基因沉默中有积极的作用，其确切机制尚不清楚。研究证实，Mov10 蛋白具有广泛和有效的抗逆转录病毒活性，能在多阶段抑制HIV-1复制，包括病毒产生、Gag 蛋白水解程序、逆转录过程；同时也可降低其他逆转录病毒如猿类免疫缺陷病毒、鼠白血病病毒和马传染性贫血病毒的感染性。新近研究发现Mov10在肿瘤中表达升高，推测其与hTERT和端粒相关，参与肿瘤的形成和肿瘤细胞的分化。
[关键词] Mov10蛋白；RNA解旋酶；生物学功能；RNA干扰
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）23-0157-04
Research progress of biological function on Mov10 protein
LIU Minhui1 SHENG Yunjian2 FU Yuejuan1 CHEN Haijun1 REN Hong3 TANG Hui3
1.Department of Infectious Diseases， Jinhua Municipal Central Hospital， Jinhua 321000，China； 2.Department of Infectious Diseases， the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College， Luzhou 646000，China； 3.Institute of Viral Hepatitis， Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China
[Abstract] Mov10 protein is a member of RNA helicase-1 superfamily， and it is also one of the components of the RNA-induced silencing complex. Mov10 plays an important role in miRNA/siRNA-induced gene silencing， but the exact mechanism remains unknown. Studies have show that Mov10 protein widely and potently inhibits HIV-1 replication at multiple stages， including virus production， proteolytic processing of Gag， and reverse transcription. Meanwhile， Mov10 can reduce the infectivity of other retrovirus such as simian immunodeficiency virus， murine leukemia virus and equine infectious anemia virus. Recent research described that Mov10 overexpressed in tumors and speculated to involve carcinogenesis and differentiation relating to hTERT and telomere.
[Key words] Mov10 protein； RNA helicase； Biological function； RNA interference
莫罗尼白血病病毒10（Moloney leukemia virus 10，Mov10）蛋白是新发现的一种具有广谱抗逆转录病毒潜能的因子。Mov10蛋白属于RNA解旋酶超家族-1（SF-1）[1，2]，是RNA-诱导沉默复合体（RISC）的组成成分[3，4]。近年Mov10相关研究主要集中于其在RNA干扰（RNAi）过程中的功能及其对HIV-1等逆转录病毒复制的抑制及其机制[5-7]；此外，MOV10尚能降低其他逆转录病毒，如猿类免疫缺陷病病毒、鼠白血病病毒、马传染性贫血病毒等的感染性[7-9]。本文就Mov10蛋白生物学功能的新进研究进展进行综述。
1 Mov10蛋白的发现
MOV10基因首先发现于Mov10小鼠品系，Mov鼠系是通过用鼠莫罗尼白血病病毒（Moloney murine leukemia virus，M-MuLV）感染早期胚胎而获得，根据单拷贝前病毒发生整合的不同染色体位点，分为9个种系，将其命名为Mov5～Mov13。其中只有Mov10鼠系未发生病毒血症，这表明其体内前病毒无活性[10]。后来发现，前病毒已整合至一个进化保守基因位点，后将其命名为Mov10基因。随后Meister G等[11]在研究RISC时纯化含Ago的复合物，首次分离出大小为130 KDa的新蛋白，经测序分析将其将鉴定为Mov10蛋白，此研究提出Mov10与人Ago1和Ago2相关，共同结合于RISC。
2 MOV10基因与蛋白结构和组织分布
解旋酶一般含7个保守序列（Ⅰ，Ia，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ），分为SF-1、SF-2和SF-3三个超家族，另外还有F4和F5两个小家族[12，13]。人类MOV10基因位于1号染色体1p13.2，编码含1003个氨基酸的Mov10蛋白。Mov10蛋白含7个解旋酶基序，具有DEAG指纹结构，因此被归为SF-1[14]。近期研究报道，Mov10类似于Upf1解旋酶组，能在多个步骤抑制HIV-1复制[7]；最新研究进一步显示，Mov10与Upf1紧密结合于mRNA3’端UTRS上游区域，使mRNA局部形成二级结构，介导无意义mRNA降解[15]。不同物种间Mov10蛋白序列具有较好的保守性，人与恒河猴、小鼠间Mov10蛋白的相似度分别达99%和91%。Mov10蛋白在进化过程中的高度保守性表明其在生物个体发育中起重要作用[5]。 既往研究表明，非应激状态下细胞Mov10蛋白表达于胞浆p-bodies[11，16-18]，在应激细胞则分布于胞浆stress granules[19]。而另有研究发现Mov10蛋白主要表达于细胞核并与染色质相关[20]。Banerjee等[21]发现Mov10蛋白也可存在于神经元突触中。Mov10蛋白在不同细胞类型中有不同程度表达，包括胚胎干细胞；在睾丸和胸腺等器官发育的不同阶段中Mov10可呈高表达；Mov10 mRNA在人睾丸和卵巢中高表达，在胎盘和肝脏组织也有一定程度表达[22]。研究指出Mov10蛋白可能参与个体发育和细胞增殖。Nakano等[22]从猪睾丸中分离纯化端粒酶相关蛋白时发现一种大小约115 kD的蛋白，后鉴定为Mov10蛋白。
3 Mov10蛋白的生物活性
3.1 Mov10蛋白在RNA干扰中的作用
起初，研究者们对Mov10的功能知之甚少，直到研究发现其在拟南芥中的同源物SDE3[23]和果蝇中的Armitage[24]在RNAi途径中发挥重要的作用，Mov10在人类RNAi过程中的研究才日渐突出。
RNAi是指由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻止基因转录或翻译抑制基因表达；与内源性mRNA编码区同源的双链RNA使mRNA发生降解，从而导致基因表达沉默[25]。RNAi诱导的基因沉默机制有两种：①小干扰RNA（small interfering RNAs，siRNAs）与目的mRNA完全或者几乎完全匹配，引导mRNA序列特异性降解。②microRNA（miRNA）与目的mRNA不完全匹配，与mRNA的3’非译区（UTR）相互作用从而抑制翻译。P-bodies，即细胞质处理小体，是真核细胞胞质中明显的点状物，包含了mRNA更新所需的多种酶类。目前普遍认为P-bodies在普通mRNA降解，富含AU元件介导的mRNA降解及miRNA介导的mRNA沉默中有着重要作用[26]。miRNA诱导基因沉默过程中，将RISC募集并使之捕获靶mRNA，然后引导其细胞质中的P-bodies，由此使mRNA逃逸翻译[27]。
近年来，Mov10蛋白作为P-bodies附加组份在人类RNA干扰途径中的作用备受关注。Mov10不仅与Ago2相互作用[11]，而且与RISC中另两个重要组成成分TAR RNA-结合蛋白（TRBP）和eIF6相关[28]。细胞中Mov10蛋白的表达缺失会严重影响RNA干扰途径的活性。另外，Mov10与Ago1和Ago2共定位于mRNA P-bodies和应激颗粒[11]。Mov10也与APOBEC3G（A3G）和 APOBEC3F（A3F）相互作用[29，30]。虽然，准确机制尚不清楚，但Mov10在RNAi途径中的重要作用无可否认。
3.2 Mov10抗逆转录病毒活性
近来，研究者发现Mov10蛋白过表达时可广泛地抑制逆转录病毒复制，包括HIV-1、猿类免疫缺陷病病毒、鼠白血病病毒、马传染性贫血病毒等。同时，Mov10蛋白在人、恒河猴和小鼠3个物种均具有广谱抗逆转录病毒活性[5]。目前，Mov10蛋白在抑制HIV-1逆转录机制方面的研究较多。
研究表明，过表达Mov10蛋白通过阻断Gag蛋白水解，降低Gag蛋白稳定性[7]，在病毒复制多个过程抑制HIV-1产生。Furtak等[1]发现，过表达Mov10蛋白能在HIV-1病毒逆转录前或转录起始状态时抑制其复制。而另有研究者认为，Mov10蛋白并不阻断病毒进入细胞，也不影响感染细胞内病毒RNA的表达，但可有效抑制病毒后期逆转录过程[5]。Burdick等[7]证实过表达Mov10蛋白在HIV-1病毒逆转录早期无明显抑制作用，同时证实Mov10蛋白不影响HIV-1 DNA的整合及病毒变异率。
过表达Mov10蛋白也可降低HIV-1病毒感染性[5]。Mov10蛋白通过RNA依赖方式与Gag核壳体蛋白区相互作用，进入HIV-1病毒颗粒，在靶细胞内直接或间接阻断病毒逆转录，导致病毒感染性降低20～100倍[7]。过表达Mov10蛋白导致细胞静止期Gag蛋白降低，病毒产生随之减少。另外，Mov10蛋白可引起靶细胞中病毒负链DNA合成减少，可能也在一定程度上降低了病毒感染性[8]。
3.3 Mov10的其他生物学功能
上文所述Nakano M等[22]的研究结果显示，Mov10为端粒酶相关蛋白，癌细胞Mov10 mRNA及蛋白表达水平均高于正常细胞2～3倍。该研究推测，Mov10蛋白与端粒富-GDNA序列结合，其N-端与hTERT形成复合物，参与端粒酶催化的端粒延长过程。另外，亦有研究指出，Mov10在不同组织器官的表达水平与端粒酶活性呈高度一致性[31]。Mov10与黑色素瘤也有相关研究，实验表明，抑制Mov10表达可增加脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A脱氢酶（SCD）的表达水平，促进Wnt5a的脂质修饰与分泌；因此，作者推断，Mov10通过调节脂质合成影响Wnt5a分泌，进而影响黑色素瘤细胞的转移[32]。
笔者等研究发现，Mov10蛋白在肝癌中表达明显升高，而外源性Mov10蛋白表达能提高肝癌细胞的增殖能力和侵袭能力[33]。Mov10蛋白作为宿主因子为丁型肝炎病毒（HDV）复制所需，研究证实在宿主细胞中通过siRNA敲除Mov10基因，可明显抑制HDV复制，但不影响HDAg mRNA的翻译水平，表明其在RNA介导转录发挥作用[34]。另外，有研究报道Mov10蛋白对丙型肝炎病毒（HCV）和水疱性口炎病毒（VSV）的复制也有抑制作用[35，36]，研究者利用基因芯片等技术发现，MOV10为干扰素刺激基因（ISG）之一，推测其通过增加INF-α表达水平实现抑制病毒复制。近期研究者在中国汉族人群中发现，Mov10基因单核苷酸多态性（SNP）rs2932538位点与高血压易患性相关。此研究根据Mov10能抑制抑癌基因INK4α的表达[20]，影响INK4α（p16）途径对血管平滑肌的增殖的抑制[37]，推测Mov10通过调节血管平滑肌影响血压[38]。 4 结语
综上所述，虽然Mov10蛋白的生物学功能尚未完全明确，但其在RNA干扰路径中的重要作用及广谱抗逆转录病毒活性的功能不可否认。近年来，Mov10蛋白在基因沉默及抗逆转录病毒作用的相关研究继续深入，而在肿瘤、高血压等疾病方面的研究也初露端倪。因此，对Mov10蛋白生物学功能更深入的了解将为开发更有效的抗逆转录病毒感染治疗方法提供新策略，也为研究者认识Mov10蛋白对其他疾病的影响提供了新观点。
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（收稿日期：2015-05-22）
[关键词] Mov10蛋白；RNA解旋酶；生物学功能；RNA干扰
[中图分类号] R34 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）23-0157-04
Research progress of biological function on Mov10 protein
LIU Minhui1 SHENG Yunjian2 FU Yuejuan1 CHEN Haijun1 REN Hong3 TANG Hui3
1.Department of Infectious Diseases， Jinhua Municipal Central Hospital， Jinhua 321000，China； 2.Department of Infectious Diseases， the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College， Luzhou 646000，China； 3.Institute of Viral Hepatitis， Chongqing Medical University， Chongqing 400010， China
[Abstract] Mov10 protein is a member of RNA helicase-1 superfamily， and it is also one of the components of the RNA-induced silencing complex. Mov10 plays an important role in miRNA/siRNA-induced gene silencing， but the exact mechanism remains unknown. Studies have show that Mov10 protein widely and potently inhibits HIV-1 replication at multiple stages， including virus production， proteolytic processing of Gag， and reverse transcription. Meanwhile， Mov10 can reduce the infectivity of other retrovirus such as simian immunodeficiency virus， murine leukemia virus and equine infectious anemia virus. Recent research described that Mov10 overexpressed in tumors and speculated to involve carcinogenesis and differentiation relating to hTERT and telomere.
[Key words] Mov10 protein； RNA helicase； Biological function； RNA interference
莫罗尼白血病病毒10（Moloney leukemia virus 10，Mov10）蛋白是新发现的一种具有广谱抗逆转录病毒潜能的因子。Mov10蛋白属于RNA解旋酶超家族-1（SF-1）[1，2]，是RNA-诱导沉默复合体（RISC）的组成成分[3，4]。近年Mov10相关研究主要集中于其在RNA干扰（RNAi）过程中的功能及其对HIV-1等逆转录病毒复制的抑制及其机制[5-7]；此外，MOV10尚能降低其他逆转录病毒，如猿类免疫缺陷病病毒、鼠白血病病毒、马传染性贫血病毒等的感染性[7-9]。本文就Mov10蛋白生物学功能的新进研究进展进行综述。
1 Mov10蛋白的发现
MOV10基因首先发现于Mov10小鼠品系，Mov鼠系是通过用鼠莫罗尼白血病病毒（Moloney murine leukemia virus，M-MuLV）感染早期胚胎而获得，根据单拷贝前病毒发生整合的不同染色体位点，分为9个种系，将其命名为Mov5～Mov13。其中只有Mov10鼠系未发生病毒血症，这表明其体内前病毒无活性[10]。后来发现，前病毒已整合至一个进化保守基因位点，后将其命名为Mov10基因。随后Meister G等[11]在研究RISC时纯化含Ago的复合物，首次分离出大小为130 KDa的新蛋白，经测序分析将其将鉴定为Mov10蛋白，此研究提出Mov10与人Ago1和Ago2相关，共同结合于RISC。
2 MOV10基因与蛋白结构和组织分布
解旋酶一般含7个保守序列（Ⅰ，Ia，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ），分为SF-1、SF-2和SF-3三个超家族，另外还有F4和F5两个小家族[12，13]。人类MOV10基因位于1号染色体1p13.2，编码含1003个氨基酸的Mov10蛋白。Mov10蛋白含7个解旋酶基序，具有DEAG指纹结构，因此被归为SF-1[14]。近期研究报道，Mov10类似于Upf1解旋酶组，能在多个步骤抑制HIV-1复制[7]；最新研究进一步显示，Mov10与Upf1紧密结合于mRNA3’端UTRS上游区域，使mRNA局部形成二级结构，介导无意义mRNA降解[15]。不同物种间Mov10蛋白序列具有较好的保守性，人与恒河猴、小鼠间Mov10蛋白的相似度分别达99%和91%。Mov10蛋白在进化过程中的高度保守性表明其在生物个体发育中起重要作用[5]。 既往研究表明，非应激状态下细胞Mov10蛋白表达于胞浆p-bodies[11，16-18]，在应激细胞则分布于胞浆stress granules[19]。而另有研究发现Mov10蛋白主要表达于细胞核并与染色质相关[20]。Banerjee等[21]发现Mov10蛋白也可存在于神经元突触中。Mov10蛋白在不同细胞类型中有不同程度表达，包括胚胎干细胞；在睾丸和胸腺等器官发育的不同阶段中Mov10可呈高表达；Mov10 mRNA在人睾丸和卵巢中高表达，在胎盘和肝脏组织也有一定程度表达[22]。研究指出Mov10蛋白可能参与个体发育和细胞增殖。Nakano等[22]从猪睾丸中分离纯化端粒酶相关蛋白时发现一种大小约115 kD的蛋白，后鉴定为Mov10蛋白。
3 Mov10蛋白的生物活性
3.1 Mov10蛋白在RNA干扰中的作用
起初，研究者们对Mov10的功能知之甚少，直到研究发现其在拟南芥中的同源物SDE3[23]和果蝇中的Armitage[24]在RNAi途径中发挥重要的作用，Mov10在人类RNAi过程中的研究才日渐突出。
RNAi是指由双链RNA诱发的基因沉默现象，其机制是通过阻止基因转录或翻译抑制基因表达；与内源性mRNA编码区同源的双链RNA使mRNA发生降解，从而导致基因表达沉默[25]。RNAi诱导的基因沉默机制有两种：①小干扰RNA（small interfering RNAs，siRNAs）与目的mRNA完全或者几乎完全匹配，引导mRNA序列特异性降解。②microRNA（miRNA）与目的mRNA不完全匹配，与mRNA的3’非译区（UTR）相互作用从而抑制翻译。P-bodies，即细胞质处理小体，是真核细胞胞质中明显的点状物，包含了mRNA更新所需的多种酶类。目前普遍认为P-bodies在普通mRNA降解，富含AU元件介导的mRNA降解及miRNA介导的mRNA沉默中有着重要作用[26]。miRNA诱导基因沉默过程中，将RISC募集并使之捕获靶mRNA，然后引导其细胞质中的P-bodies，由此使mRNA逃逸翻译[27]。
近年来，Mov10蛋白作为P-bodies附加组份在人类RNA干扰途径中的作用备受关注。Mov10不仅与Ago2相互作用[11]，而且与RISC中另两个重要组成成分TAR RNA-结合蛋白（TRBP）和eIF6相关[28]。细胞中Mov10蛋白的表达缺失会严重影响RNA干扰途径的活性。另外，Mov10与Ago1和Ago2共定位于mRNA P-bodies和应激颗粒[11]。Mov10也与APOBEC3G（A3G）和 APOBEC3F（A3F）相互作用[29，30]。虽然，准确机制尚不清楚，但Mov10在RNAi途径中的重要作用无可否认。
3.2 Mov10抗逆转录病毒活性
近来，研究者发现Mov10蛋白过表达时可广泛地抑制逆转录病毒复制，包括HIV-1、猿类免疫缺陷病病毒、鼠白血病病毒、马传染性贫血病毒等。同时，Mov10蛋白在人、恒河猴和小鼠3个物种均具有广谱抗逆转录病毒活性[5]。目前，Mov10蛋白在抑制HIV-1逆转录机制方面的研究较多。
研究表明，过表达Mov10蛋白通过阻断Gag蛋白水解，降低Gag蛋白稳定性[7]，在病毒复制多个过程抑制HIV-1产生。Furtak等[1]发现，过表达Mov10蛋白能在HIV-1病毒逆转录前或转录起始状态时抑制其复制。而另有研究者认为，Mov10蛋白并不阻断病毒进入细胞，也不影响感染细胞内病毒RNA的表达，但可有效抑制病毒后期逆转录过程[5]。Burdick等[7]证实过表达Mov10蛋白在HIV-1病毒逆转录早期无明显抑制作用，同时证实Mov10蛋白不影响HIV-1 DNA的整合及病毒变异率。
过表达Mov10蛋白也可降低HIV-1病毒感染性[5]。Mov10蛋白通过RNA依赖方式与Gag核壳体蛋白区相互作用，进入HIV-1病毒颗粒，在靶细胞内直接或间接阻断病毒逆转录，导致病毒感染性降低20～100倍[7]。过表达Mov10蛋白导致细胞静止期Gag蛋白降低，病毒产生随之减少。另外，Mov10蛋白可引起靶细胞中病毒负链DNA合成减少，可能也在一定程度上降低了病毒感染性[8]。
3.3 Mov10的其他生物学功能
上文所述Nakano M等[22]的研究结果显示，Mov10为端粒酶相关蛋白，癌细胞Mov10 mRNA及蛋白表达水平均高于正常细胞2～3倍。该研究推测，Mov10蛋白与端粒富-GDNA序列结合，其N-端与hTERT形成复合物，参与端粒酶催化的端粒延长过程。另外，亦有研究指出，Mov10在不同组织器官的表达水平与端粒酶活性呈高度一致性[31]。Mov10与黑色素瘤也有相关研究，实验表明，抑制Mov10表达可增加脂肪酸合成酶（FASN）和硬脂酰辅酶A脱氢酶（SCD）的表达水平，促进Wnt5a的脂质修饰与分泌；因此，作者推断，Mov10通过调节脂质合成影响Wnt5a分泌，进而影响黑色素瘤细胞的转移[32]。
笔者等研究发现，Mov10蛋白在肝癌中表达明显升高，而外源性Mov10蛋白表达能提高肝癌细胞的增殖能力和侵袭能力[33]。Mov10蛋白作为宿主因子为丁型肝炎病毒（HDV）复制所需，研究证实在宿主细胞中通过siRNA敲除Mov10基因，可明显抑制HDV复制，但不影响HDAg mRNA的翻译水平，表明其在RNA介导转录发挥作用[34]。另外，有研究报道Mov10蛋白对丙型肝炎病毒（HCV）和水疱性口炎病毒（VSV）的复制也有抑制作用[35，36]，研究者利用基因芯片等技术发现，MOV10为干扰素刺激基因（ISG）之一，推测其通过增加INF-α表达水平实现抑制病毒复制。近期研究者在中国汉族人群中发现，Mov10基因单核苷酸多态性（SNP）rs2932538位点与高血压易患性相关。此研究根据Mov10能抑制抑癌基因INK4α的表达[20]，影响INK4α（p16）途径对血管平滑肌的增殖的抑制[37]，推测Mov10通过调节血管平滑肌影响血压[38]。 4 结语
综上所述，虽然Mov10蛋白的生物学功能尚未完全明确，但其在RNA干扰路径中的重要作用及广谱抗逆转录病毒活性的功能不可否认。近年来，Mov10蛋白在基因沉默及抗逆转录病毒作用的相关研究继续深入，而在肿瘤、高血压等疾病方面的研究也初露端倪。因此，对Mov10蛋白生物学功能更深入的了解将为开发更有效的抗逆转录病毒感染治疗方法提供新策略，也为研究者认识Mov10蛋白对其他疾病的影响提供了新观点。
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（收稿日期：2015-05-22）