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摘要：目的：分析血液透析患者血浆同型半胱氨酸水平，以期用临床及生活手段进行干预，降低血液透析患者心脑血管事件的发生率。方法： 随机选择我院透析室自2014年5月-2015年5月维持性透析患者52例，健康对照组36例。按性别及肾小球滤过率进行分组，分别在凌晨空腹及首次透析时检测两组血浆同型半胱氨酸实验值，数据以均数±标准差表示。结果：不同性别、不同肾小球滤过率患者血浆同型半胱氨酸实验室检测数据差异较大，统计学处理差异有显著意义。结论： 血液透析患者血浆同型半胱氨酸较对照组明显增高，增高的同型半胱氨酸加大了此类患者心脑血管事件的发生率。
关键词： 血液透析 血浆同型半胱氨酸 脑血管事件 生活质量
Abstract： Objective Homocysteine levels of patients receiving hemodialysis were analyzed in this paper， aiming to make intervention using clinical and life methods and reduce the incidence of cardiovascular events in patients receiving hemodialysis. Method 52 cases receiving maintenance hemodialysis from May 2014 to May 2015 in the Dialysis Room of Guizhou Aerospace Hospital were randomly selected， and 36 healthy cases were chosen as a control group. These groups were divided according to gender and glomerular filtration rate （GFR）. The experiment values of homocysteine in two groups of patients were tested respectively under the empty stomach in early morning and the first hemodialysis， and all the data was expressed with mean±SD （standard deviation）. Result The difference between the patients of different gender and GFR was great in the laboratory testing data of homocysteine， which was of noteworthy significance after statistical processing. Conclusion Homocysteine levels of patients receiving hemodialysis were significantly higher than those of the control group， and the incidence of cardiovascular events in this type of patients increased.
Keywords： Hemodialysis； Homocysteine； Cerebrovascular Events； the Quality of Life
慢性肾衰竭是各种慢性肾脏病持续发展的共同结局，目前慢性肾脏病的换病滤为10.8%，而慢性肾衰竭的发病率为100/百万人口[1]，近年来，随着国家医疗卫生政策支持，维持性血液透析患者持续增多，延长这部分患者的生存期，提高他们的生存质量已成为各级医护工作者的主要问题，尿毒症患者由于机体的生理病理改变和患者饮食结构的影响导致各种代谢产物储留引起的各种并发症日益增多，并给患者带来严重的生理心理负担，本研究旨在分析作为心脑血管疾病发生的独立危险因素的血浆同型半胱氨酸对尿毒症患者的影响[2-5]，以期进行临床干预，降低患者的致残率和死亡率。
一 资料与方法
1 研究对象 观察组选自2014年5月-2015年5月来本院透析室进行维持性血液透析患者52例，男41例，女11例，年龄小于20岁2例，平均年龄（17±1）岁，20-40岁28例，平均年龄（31±8）岁，40-65岁15例，平均年龄（50±9）岁，大于65岁7例，平均年龄（70±6），病因以慢性肾小球疾病和肾小管疾病42例，糖尿病肾病5例，肾结核和多囊肾各2例，血管炎性肾病1例。对照组选取某单位在本院体检中心进行体检员工36人，男22人，女14人，年龄小于20岁3人，平均年龄（16±3）岁，20-40歲20人，平均年龄（33±6）岁，40-60岁13人，平均年龄（48±11）岁。
2 方法 血浆采集取首次透析前和体检员工的空腹静脉血，数据检测用美国生产BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪，数值以同组标本的均数±标准差表示，本院血浆同型半胱氨酸正常参考值为0-15umol /I。
3 统计学分析 采用SPSS14.0软件对有关资料进行处理，组内检验用t检验，组间比较用方差分析。
二 结果
1 根据性别差异检测结果 观察组（首次血液透析患者）血浆同型半胱氨酸检测值男性为（22.47±5.1）umol/L，女性为（17.01±2.3）umol/L，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），观察期间发生心脑血管事件5例，发生率9.6%，男性3例，女2例，两者比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组检测高血浆同型半胱氨酸3例，年龄均大于45岁，有高血压病，这是否合乎我国成年高血压是以“H”型为主的高血压，即“H”型高血压[6]。但男性的检测值（10.25±2.1）umol/L明显高于女性（6.80±1.8）umol/L，，统计学处理差异有显著性（P<0.05）。观察组与对照组比较差异有非常显著的统计学意义。具体见表 1 2 血液透析患者不同肾小球滤过率（GFR，单位 ml/min，本院正常参考值为>70ml/min）的血浆同型半胱氨酸比较显示，随着患者的肾脏功能损害，GFR呈进行性下降，（本组资料中GFR在10-15 ml/min者28人，5-10ml/min者14人， <5 ml/min者10人）患者尿量亦减少或者到无尿状态，血浆同型半胱氨酸检测值同比例增高，组内比较经统计学处理，差异有非常显著的意义。对照组体检者GFR均>70ml/min，具体见表2。
表 2 不同肾小球滤过率血浆同型半胱氨酸水平比较 （X 士s） umol/L
三 讨论
血浆同型半胱氨酸（又称高半胱氨酸，homocysteine， Hcy）为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。Hcy 在细胞内代谢途径有三条：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶（Methionine synthase，MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase ， MTHFR）催化下还原而来；（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸；（3）Hcy 在细胞内形成后排出至血浆参加循环。由此可见血浆同型半胱氨酸合成和代谢途径及其相关的酶系统、营养（叶酸，维生素B12和维生素B6）的缺乏、MTHFR、甲硫氨酸合成酶（MS）、CBS的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。造成机体同型半胱氨酸血症增高的机制主要有内在因素（遗传因素）和环境因素（营养与疾病）等，本文旨在讨论因尿毒症所导致机体营养失调造成患者血浆同型半胱氨酸增高对机体的损害并作出针对性的预防和治疗，尿毒症患者由于担心内环境紊乱和水储留，限制大多数水果和蔬菜摄入，加之疾病引起的胃肠吸收功能紊乱，导致维生素B6，维生素B12和叶酸的缺乏 ，造成了血浆同型半胱氨酸增高，在本组资料中尿毒症患者血浆同型半胱氨酸增高明显，和对照组比较，差异有显著的相关性（P<0.01），且和患者的肾小球滤过率呈负相关。由此笔者认为针对这部分特有人群应制定个体化的营养治疗方案，避免患者因营养问题而出现各种疾病之外的并发症，降低了患者的生活质量。
在上个世纪六十年代末由 Mccully 首次发现高同型半胱氨酸尿症的儿童尸体存在广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化[7-8] 。由此提出 HHcy 可能导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。到了七十年代， Wilcken 通过流行病学的研究最先提出 Hcy 可能是心血管疾病的一个危险因素。近年来，随着临床医学对心脑血管疾病研究的深入，Hcy 在体内的作用、 功能以及与疾病的关系逐渐被人们了解和认识。认为Hcy 是心脑血管疾病发病的独立危险因子，与心脑血管疾病的发生、 发展密切相关[2-5]，本组资料观察对象的52例患者中，病因已除外高血压肾病，在观察期间发生心脑血管事件5例，发生率9.6%，由此笔者认为尿毒症血液透析患者长期处于轻度脱水，容量负荷相对不足，患者血粘度较高，高同型半胱氨酸尿血症增加了患者心脑血管事件发生率，血液透析医师应把Hcy作为高危因素予以重视；血浆同型半胱氨酸是否参与尿毒症患者高血压的形成，或者作为一个助推因素还有待于临床观察，但控制血浆中同型半胱氨酸增加非常必要。
根据血浆同型半胱氨酸在机体内的代谢过程及血浆同型半胱氨酸对血管损伤的机理，如何减少体内同型半胱氨酸的产生，并阻断血浆同型半胱氨酸对血管内皮的损伤，从而避免或减少终末期肾病患者的致残率和死亡率，是本组资料研究的目的。由于Hcy 在蛋氨酸合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下转化为蛋氨酸及四氢叶酸和Hcy在CBS及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸，这两个过程需要维生素 B 6 、 B 12 及叶酸的参与，所以， 临床可应用 B 族维生素及叶酸治疗来降低血浆同型半胱氨酸；有研究资料显示，如血浆同型半胱氨酸下降 3 um ol/ L ，则脑血管病风险降低高达 24% ，心脏病风险降低 16%[9] ， 在透析患者中是否有同等的效果，有待于我们进一步观察。血浆同型半胱氨酸在机体内通过多种路径损伤血管内皮细胞，导致血管的炎症反应，细胞增生；破坏凝血和纤溶平衡，使机体处于高凝状态；结合尿毒症相对不足血容量，三者协同作用，增加了血栓形成的风险，增加这类患者发生心脑血管事件的慨率。机体内的叶酸还具有抑制单核细胞分泌趋化因子-1（MCP-1）和白细胞介素-8（IL-8），减轻炎症反应，减少氧化应激，降低血浆同型半胱氨酸对血管的损伤，进而起到保护血管的作用。由于B 族维生素又是大部分造血因子的辅体，应该說B 族维生素是治疗尿毒症患者的良药，但由于过量的 B 族维生素可引起哮喘、荨麻疹、湿疹、面部浮肿及寒颤等过敏反应，严重过量还可加重肾衰患者的病情恶化；过量维生素B 12可导致叶酸缺乏；过量叶酸也可导致维生素B 12缺乏。因此，服药前要测定患者血中叶酸、 维生素B 12等B 族维生素的含量，根据患者体内叶酸、 维生素B 12的不同水平， 有针对性地补充患者所缺乏的特定维生素。进行有针对性的个体化治疗；部分中药（通心络等）有减轻血浆同型半胱氨酸对血管内皮的损伤，改善血管内皮能的作用，适当时可联合应用。针对血浆同型半胱氨酸的基因治疗是应该说是透析患者的福音，但由于各方面因素的限制而进展缓慢， 需要进行更多的可行性和安全性方面的研究才能应用到临床。
尿毒症透析患者是当今社会的特殊群体，在延长患者生命的同时如何提高患者的生存质量，减少患者致残率是肾内科医师职责，也是本研究的出发点。其目的是在基层医院广泛开展血液透析的同时，注意患者机体的某西内在因子（如血浆同型半胱氨酸，甲状旁腺激素等）的变化，减少此类物质对身体的二次伤害，提高患者的生活质量。
参考资料 ：
1葛均波，徐永健主编.内科学.第八版. 北京：人民卫生出版社，2013：524-525
2Clarke B.Collins R. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke：a Meta- analysi. JAMA 2002；288（16）：2015 -2021.
3 吴乃君 ， 陈冬.2 型糖尿病患者血清同型半胱氨酸检测的临床意义[J]. 山东医药， 2006 ， 46（34）：51—52.
4朱炬.张哲成. B 族维生素干预对高同型半胱氨酸血症脑梗患者二级预防的作用[J].中华 神经科杂志，2012 ，40（6 ） ：396.
5加娜提. 高同型半胱氨酸血致血管内皮功能障碍研究进展[J]. 心血管病学进展，2010 ， 28（2）.315—317.
6胡大一，徐西平.有效控制“H型”高血压预防卒中的新思路[J].中华内科杂志，2008，47：976-977
7El Oudi M， Aouni Z， Mazigh C， et al. Total homocysteine levelsand cardiovascular risk factors in healthy Tunisians. East MediterrHealth J 2011；17（12）：937 -942.
8Humphrey LL， Fu R， Rogers K， et al.Homocysteine level andcoronary heart disease incidence：a systematic review and meta- analysis.Mayo Clin Proc 2008；83（11）：1203 -1212.
9刘君，万云高，孙志媛，等.同型半胱氨酸与心脑血管病相关性研究进展[J. 中华临床医师杂志 ：电子版 ， 2012， 6（1 ） ： 116 — 120.
关键词： 血液透析 血浆同型半胱氨酸 脑血管事件 生活质量
Abstract： Objective Homocysteine levels of patients receiving hemodialysis were analyzed in this paper， aiming to make intervention using clinical and life methods and reduce the incidence of cardiovascular events in patients receiving hemodialysis. Method 52 cases receiving maintenance hemodialysis from May 2014 to May 2015 in the Dialysis Room of Guizhou Aerospace Hospital were randomly selected， and 36 healthy cases were chosen as a control group. These groups were divided according to gender and glomerular filtration rate （GFR）. The experiment values of homocysteine in two groups of patients were tested respectively under the empty stomach in early morning and the first hemodialysis， and all the data was expressed with mean±SD （standard deviation）. Result The difference between the patients of different gender and GFR was great in the laboratory testing data of homocysteine， which was of noteworthy significance after statistical processing. Conclusion Homocysteine levels of patients receiving hemodialysis were significantly higher than those of the control group， and the incidence of cardiovascular events in this type of patients increased.
Keywords： Hemodialysis； Homocysteine； Cerebrovascular Events； the Quality of Life
慢性肾衰竭是各种慢性肾脏病持续发展的共同结局，目前慢性肾脏病的换病滤为10.8%，而慢性肾衰竭的发病率为100/百万人口[1]，近年来，随着国家医疗卫生政策支持，维持性血液透析患者持续增多，延长这部分患者的生存期，提高他们的生存质量已成为各级医护工作者的主要问题，尿毒症患者由于机体的生理病理改变和患者饮食结构的影响导致各种代谢产物储留引起的各种并发症日益增多，并给患者带来严重的生理心理负担，本研究旨在分析作为心脑血管疾病发生的独立危险因素的血浆同型半胱氨酸对尿毒症患者的影响[2-5]，以期进行临床干预，降低患者的致残率和死亡率。
一 资料与方法
1 研究对象 观察组选自2014年5月-2015年5月来本院透析室进行维持性血液透析患者52例，男41例，女11例，年龄小于20岁2例，平均年龄（17±1）岁，20-40岁28例，平均年龄（31±8）岁，40-65岁15例，平均年龄（50±9）岁，大于65岁7例，平均年龄（70±6），病因以慢性肾小球疾病和肾小管疾病42例，糖尿病肾病5例，肾结核和多囊肾各2例，血管炎性肾病1例。对照组选取某单位在本院体检中心进行体检员工36人，男22人，女14人，年龄小于20岁3人，平均年龄（16±3）岁，20-40歲20人，平均年龄（33±6）岁，40-60岁13人，平均年龄（48±11）岁。
2 方法 血浆采集取首次透析前和体检员工的空腹静脉血，数据检测用美国生产BECKMAN COULTER AU5800全自动生化分析仪，数值以同组标本的均数±标准差表示，本院血浆同型半胱氨酸正常参考值为0-15umol /I。
3 统计学分析 采用SPSS14.0软件对有关资料进行处理，组内检验用t检验，组间比较用方差分析。
二 结果
1 根据性别差异检测结果 观察组（首次血液透析患者）血浆同型半胱氨酸检测值男性为（22.47±5.1）umol/L，女性为（17.01±2.3）umol/L，两者比较差异有统计学意义（P<0.05），观察期间发生心脑血管事件5例，发生率9.6%，男性3例，女2例，两者比较差异无统计学意义（P>0.05），对照组检测高血浆同型半胱氨酸3例，年龄均大于45岁，有高血压病，这是否合乎我国成年高血压是以“H”型为主的高血压，即“H”型高血压[6]。但男性的检测值（10.25±2.1）umol/L明显高于女性（6.80±1.8）umol/L，，统计学处理差异有显著性（P<0.05）。观察组与对照组比较差异有非常显著的统计学意义。具体见表 1 2 血液透析患者不同肾小球滤过率（GFR，单位 ml/min，本院正常参考值为>70ml/min）的血浆同型半胱氨酸比较显示，随着患者的肾脏功能损害，GFR呈进行性下降，（本组资料中GFR在10-15 ml/min者28人，5-10ml/min者14人， <5 ml/min者10人）患者尿量亦减少或者到无尿状态，血浆同型半胱氨酸检测值同比例增高，组内比较经统计学处理，差异有非常显著的意义。对照组体检者GFR均>70ml/min，具体见表2。
表 2 不同肾小球滤过率血浆同型半胱氨酸水平比较 （X 士s） umol/L
三 讨论
血浆同型半胱氨酸（又称高半胱氨酸，homocysteine， Hcy）为一种含硫氨基酸，是蛋氨酸代谢过程中的中间产物。Hcy 在细胞内代谢途径有三条：（1）Hcy在蛋氨酸合成酶（Methionine synthase，MS）及辅酶维生素B12参与下，与5-甲基四氢叶酸合成蛋氨酸和四氢叶酸，而5-甲基四氢叶酸是在亚甲基四氢叶酸还原酶（Methylenetetrahydrofolate reductase ， MTHFR）催化下还原而来；（2）Hcy在胱硫醚-β-合成酶（Cystathionine-β Synthase，CBS）及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸；（3）Hcy 在细胞内形成后排出至血浆参加循环。由此可见血浆同型半胱氨酸合成和代谢途径及其相关的酶系统、营养（叶酸，维生素B12和维生素B6）的缺乏、MTHFR、甲硫氨酸合成酶（MS）、CBS的缺陷都可引起高同型半胱氨酸血症。造成机体同型半胱氨酸血症增高的机制主要有内在因素（遗传因素）和环境因素（营养与疾病）等，本文旨在讨论因尿毒症所导致机体营养失调造成患者血浆同型半胱氨酸增高对机体的损害并作出针对性的预防和治疗，尿毒症患者由于担心内环境紊乱和水储留，限制大多数水果和蔬菜摄入，加之疾病引起的胃肠吸收功能紊乱，导致维生素B6，维生素B12和叶酸的缺乏 ，造成了血浆同型半胱氨酸增高，在本组资料中尿毒症患者血浆同型半胱氨酸增高明显，和对照组比较，差异有显著的相关性（P<0.01），且和患者的肾小球滤过率呈负相关。由此笔者认为针对这部分特有人群应制定个体化的营养治疗方案，避免患者因营养问题而出现各种疾病之外的并发症，降低了患者的生活质量。
在上个世纪六十年代末由 Mccully 首次发现高同型半胱氨酸尿症的儿童尸体存在广泛的动脉血栓和动脉粥样硬化[7-8] 。由此提出 HHcy 可能导致动脉粥样硬化性血管性疾病的假说。到了七十年代， Wilcken 通过流行病学的研究最先提出 Hcy 可能是心血管疾病的一个危险因素。近年来，随着临床医学对心脑血管疾病研究的深入，Hcy 在体内的作用、 功能以及与疾病的关系逐渐被人们了解和认识。认为Hcy 是心脑血管疾病发病的独立危险因子，与心脑血管疾病的发生、 发展密切相关[2-5]，本组资料观察对象的52例患者中，病因已除外高血压肾病，在观察期间发生心脑血管事件5例，发生率9.6%，由此笔者认为尿毒症血液透析患者长期处于轻度脱水，容量负荷相对不足，患者血粘度较高，高同型半胱氨酸尿血症增加了患者心脑血管事件发生率，血液透析医师应把Hcy作为高危因素予以重视；血浆同型半胱氨酸是否参与尿毒症患者高血压的形成，或者作为一个助推因素还有待于临床观察，但控制血浆中同型半胱氨酸增加非常必要。
根据血浆同型半胱氨酸在机体内的代谢过程及血浆同型半胱氨酸对血管损伤的机理，如何减少体内同型半胱氨酸的产生，并阻断血浆同型半胱氨酸对血管内皮的损伤，从而避免或减少终末期肾病患者的致残率和死亡率，是本组资料研究的目的。由于Hcy 在蛋氨酸合成酶和亚甲基四氢叶酸还原酶的催化下转化为蛋氨酸及四氢叶酸和Hcy在CBS及辅酶维生素B6参与下，与丝氨酸缩合成胱硫醚，胱硫醚进一步断裂成胱氨酸和α-酮丁酸，这两个过程需要维生素 B 6 、 B 12 及叶酸的参与，所以， 临床可应用 B 族维生素及叶酸治疗来降低血浆同型半胱氨酸；有研究资料显示，如血浆同型半胱氨酸下降 3 um ol/ L ，则脑血管病风险降低高达 24% ，心脏病风险降低 16%[9] ， 在透析患者中是否有同等的效果，有待于我们进一步观察。血浆同型半胱氨酸在机体内通过多种路径损伤血管内皮细胞，导致血管的炎症反应，细胞增生；破坏凝血和纤溶平衡，使机体处于高凝状态；结合尿毒症相对不足血容量，三者协同作用，增加了血栓形成的风险，增加这类患者发生心脑血管事件的慨率。机体内的叶酸还具有抑制单核细胞分泌趋化因子-1（MCP-1）和白细胞介素-8（IL-8），减轻炎症反应，减少氧化应激，降低血浆同型半胱氨酸对血管的损伤，进而起到保护血管的作用。由于B 族维生素又是大部分造血因子的辅体，应该說B 族维生素是治疗尿毒症患者的良药，但由于过量的 B 族维生素可引起哮喘、荨麻疹、湿疹、面部浮肿及寒颤等过敏反应，严重过量还可加重肾衰患者的病情恶化；过量维生素B 12可导致叶酸缺乏；过量叶酸也可导致维生素B 12缺乏。因此，服药前要测定患者血中叶酸、 维生素B 12等B 族维生素的含量，根据患者体内叶酸、 维生素B 12的不同水平， 有针对性地补充患者所缺乏的特定维生素。进行有针对性的个体化治疗；部分中药（通心络等）有减轻血浆同型半胱氨酸对血管内皮的损伤，改善血管内皮能的作用，适当时可联合应用。针对血浆同型半胱氨酸的基因治疗是应该说是透析患者的福音，但由于各方面因素的限制而进展缓慢， 需要进行更多的可行性和安全性方面的研究才能应用到临床。
尿毒症透析患者是当今社会的特殊群体，在延长患者生命的同时如何提高患者的生存质量，减少患者致残率是肾内科医师职责，也是本研究的出发点。其目的是在基层医院广泛开展血液透析的同时，注意患者机体的某西内在因子（如血浆同型半胱氨酸，甲状旁腺激素等）的变化，减少此类物质对身体的二次伤害，提高患者的生活质量。
参考资料 ：
1葛均波，徐永健主编.内科学.第八版. 北京：人民卫生出版社，2013：524-525
2Clarke B.Collins R. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke：a Meta- analysi. JAMA 2002；288（16）：2015 -2021.
3 吴乃君 ， 陈冬.2 型糖尿病患者血清同型半胱氨酸检测的临床意义[J]. 山东医药， 2006 ， 46（34）：51—52.
4朱炬.张哲成. B 族维生素干预对高同型半胱氨酸血症脑梗患者二级预防的作用[J].中华 神经科杂志，2012 ，40（6 ） ：396.
5加娜提. 高同型半胱氨酸血致血管内皮功能障碍研究进展[J]. 心血管病学进展，2010 ， 28（2）.315—317.
6胡大一，徐西平.有效控制“H型”高血压预防卒中的新思路[J].中华内科杂志，2008，47：976-977
7El Oudi M， Aouni Z， Mazigh C， et al. Total homocysteine levelsand cardiovascular risk factors in healthy Tunisians. East MediterrHealth J 2011；17（12）：937 -942.
8Humphrey LL， Fu R， Rogers K， et al.Homocysteine level andcoronary heart disease incidence：a systematic review and meta- analysis.Mayo Clin Proc 2008；83（11）：1203 -1212.
9刘君，万云高，孙志媛，等.同型半胱氨酸与心脑血管病相关性研究进展[J. 中华临床医师杂志 ：电子版 ， 2012， 6（1 ） ： 116 — 120.