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摘 要 目的：探讨宫颈小细胞癌(SCCC)的临床特点、治疗及预后因素。方法：回顾性分析13例SCCC患者的临床特征、治疗及预后相关资料。结果：13例均为不规则阴道出血。8例手术患者中，3例发现盆腔淋巴结转移。5例神经元特异性烯醇化酶免疫组织化学染色阳性。4例死亡患者的生存期分别为4个月、5个月、7个月和10个月。8例接受手术治疗1例Ⅱb期患者及1例Ⅲb期患者行根治性放疗+化疗，1例Ⅲb期患者行根治性放疗。结论：SCCC恶性度高，预后差，死亡率高。目前多采用手术、化疗和放疗联合综合治疗。
关键词 宫颈恶性肿瘤 小细胞癌 临床分析
宫颈小细胞癌(SCCC)是一种罕见的原发于宫颈的恶性肿瘤，属于神经内分泌癌，占宫颈恶性肿瘤的2%～5%［1］。2005～2010年收治SCCC患者13例，现结合其临床特点和病理学特点报告如下。
资料与方法
本组患者13例，年龄30～60岁，平均43岁。均已婚，孕产均≥1。临床主诉以白带增多或不规则阴道流血为主。妇科检查2例宫颈糜烂，其余11例均具明显肿瘤形态。13例患者均经病理证实。其中3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。按FIGO(2009年)临床分期标准，Ⅰb1期4例；Ⅰb2期2例；Ⅱb期4例；Ⅲb期3例。
方法：①手术：8例患者行广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，其中切除双侧附件6例，其余2位行双侧卵巢悬吊术。单纯行手术4例(4例均Ⅰb1期患者)；术前行辅助治疗4例(2例Ⅰb2期+2例Ⅱb期患者)；1例患者采用紫杉醇+順铂双侧子宫动脉灌注化疗(1例Ⅱb期患者)；3例采用5-氟尿嘧啶+阿霉素+顺铂双侧子宫动脉灌注化疗(2例Ⅰb2期+1例Ⅱb期患者)。②术后补充治疗：8例手术患者术后均补充放疗+化疗。通常在术后3周开始进行，采取直线加速器体外全盆照射，DT 50Gy。同期配合化疗，化疗药物DDP。③放疗+化疗：1例Ⅱb期患者及1例Ⅲb期患者行根治性放疗+化疗。1例Ⅲb期患者行根治性放疗。放疗采取直线加速器体外照射，全盆野DT 30Gy，四野DT 18Gy；腔内后装治疗：A点42Gy。同期配合化疗。化疗用药最常用TP方案。④其他：2例患者因经济原因放弃治疗(1例Ⅱb期患者+1例Ⅲb期患者)。
随访：全组13例中，10例获得随访，失访3例。随访患者中有4例死亡。4例死亡患者的生存期分别为4个月、5个月、7个月和10个月。1例为仅接受放射治疗，1例为宫颈巨大菜花样肿瘤，另2例为盆腔淋巴结转移。
结 果
临床特点：13例均表现为不规则阴道流血，4例表现为阴道大出血。病程均较短(2～6个月)。肿瘤形态为菜花、结节样肿物，肉眼检查宫颈局部病灶与宫颈鳞癌无明显区别。
病理特点：①光镜检查：肿瘤细胞呈弥漫性分布，细胞密度高，局部区域可呈巢团状排列，甚至呈菊形团样结构，巢团状结构周围可有或无细胞空隙。肿瘤组织内常见坏死。肿瘤细胞呈卵圆形或纺锤形，细胞浆较少，核深染，核分裂象多见。②免疫组化：13例SCCC标本中，8例为广泛子宫和(或)双附件切除及盆腔淋巴结清扫标本，均已经免疫组织化学证实。5例为宫颈活检标本，因组织过少，未能行免疫组织化学检测，但其组织学形态较为典型。3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。8例手术标本进行免疫组织化学检测，其中突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白(CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及神经细胞黏附因子(CD56)的阳性表达率分别为20%(2/8)，50%(4/8)，62.5%(5/8)和37.5%(3/8)。③淋巴结转移：8例手术标本，3例发现盆腔淋巴结癌转移37.5%(3/8)，1例仅在颈管内发现浸润病灶，1例颈管深肌层受侵。
讨 论
临床特点：宫颈小细胞癌(SCCC)是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，其年龄分布与宫颈鳞状细胞癌相同，好发于40～50岁。Stoler和Wolber等人研究证实，SCCC的发生与HPV感染呈明显相关［2］，特别是高危型的HPV。该研究认为，HPV18为一种与SCCC密切相关的特异性致癌病毒，并提示HPV18E7蛋白引起的Rb蛋白失活是SCCC的有关致癌机制。
SCCC的诊断以组织形态学为主，结合免疫组织化学染色可提高其诊断准确率。本组病例中，3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。免疫组织化学：用于标记的上皮标志物如CEA(癌胚抗原)、CK(细胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)等。用于标记的神经内分泌标志物如NSE(神经元特异性烯醇化酶)嗜铬粒蛋白和突触素［3］。SCCC免疫组织化学诊断标准：①有1种或1种以上上皮性组织标志物阳性；②有1种或1种以上神经内分泌相关标志物阳性；具备以上2项标准者可确诊为SCCC。
治疗：目前SCCC无规范有效的治疗方法，多主张手术、放疗和化疗联合综合治疗：手术及放疗祛除局部病灶，全身化疗控制远处转移［4～6］。目前临床治疗上借鉴小细胞肺癌及传统宫颈癌的治疗经验而多采取综合治疗。化疗方案多借鉴小细胞肺癌的化疗方案，常用方案为VAC、PE、VAC/PE。Hoskins等人的研究中采用紫杉醇+卡铂联合化疗方案(结合常规盆腔野放疗+腹主动脉旁野照射)［7］，与PE方案(结合常规盆腔野放疗)对照，其疗效无提高，但治疗的不良反应明显降低。尽管SCCC患者早期有淋巴和远处转移，但大部分在远处转移前先有盆腔局部复发，所以许多学者建议早期SCCC患者术后应行盆腔辅助放疗以提高局部控制率。Hoskins等报道［7］，31例SCCC辅助放疗的患者，只有4例盆腔复发(13%)，而且有2例复发在盆腔放疗野外。盆腔辅助放疗可以大大减少盆腔局部复发。Hoskins等分析了这31例患者后发现，18例(58%)有腹主动脉旁淋巴转移，故建议除常规盆腔野放疗外，应加腹主动脉旁放疗。
与同期别或其他类型的宫颈癌相比，SCCC的预后很差。Ⅰ期患者5年生存率仅33%，而其他期别患者0。Hoskins等报道Ⅰ～Ⅱ期无淋巴结转移的患者3年生存率80%，而更晚期患者38%。Viswanathan等的回顾性文章中显示患者是否吸烟［8］、肿瘤是否为单一组织类型、手术范围及切缘状态都可能与患者预后有关。
总之，SCCC的治疗效果及预后均不理想。以手术+化疗为基础的综合治疗可能是目前一种较好的治疗方式，术前化疗对控制远处转移有益，术后辅助放疗可以控制局部复发，但SCCC如何选择最佳的综合治疗方案和最适宜的治疗时机，有待于多中心大样本的前瞻性临床研究。
参考文献
1 Petru E,Pasterk C,Reich O,et al.Small-cell carcinoma of the uterus and the vigina: experience with ten patients［J］.Arch Gynecol Obstet,2005,271(4):316-319.
2 姜智,吴强.宫颈小细胞癌的诊治进展［J］.肿瘤学杂志,2006,12(2):157-159.
3 汤金梁,张哉根,叶明福.子宫颈神经内分泌肿瘤临床病理学研究［J］.重庆医学,2008,37(19):2205-2206.
4 周铁军,向丽.宫颈小细胞神经内分泌癌临床病理分析.中国肿瘤临床,2007,34:690-699.
5 刘兰芳,朱笕青.宫颈小细胞癌的研究进展.中华肿瘤防治杂志,2008,15:1511-1514.
6 鲍伟,万小平.宫颈小细胞神经内分泌癌的诊疗进展.国际妇产科学杂志,2008,35:178-181.
7 Hoskins PJ,Swenerton KD,Pike JA,et al.Small-cell carcinoma of the cervix:fourteen years of experience at a single sinstit utuon using a combined-modality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy.Journal of Clinical Oncology,2003,21:3495-3501.
8 Vismwanat han AN,Deavers MT,J hingran A,et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:outcome and patterns of recurrence.Gynecologic Oncology,2004,93:27-33.
关键词 宫颈恶性肿瘤 小细胞癌 临床分析
宫颈小细胞癌(SCCC)是一种罕见的原发于宫颈的恶性肿瘤，属于神经内分泌癌，占宫颈恶性肿瘤的2%～5%［1］。2005～2010年收治SCCC患者13例，现结合其临床特点和病理学特点报告如下。
资料与方法
本组患者13例，年龄30～60岁，平均43岁。均已婚，孕产均≥1。临床主诉以白带增多或不规则阴道流血为主。妇科检查2例宫颈糜烂，其余11例均具明显肿瘤形态。13例患者均经病理证实。其中3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。按FIGO(2009年)临床分期标准，Ⅰb1期4例；Ⅰb2期2例；Ⅱb期4例；Ⅲb期3例。
方法：①手术：8例患者行广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术，其中切除双侧附件6例，其余2位行双侧卵巢悬吊术。单纯行手术4例(4例均Ⅰb1期患者)；术前行辅助治疗4例(2例Ⅰb2期+2例Ⅱb期患者)；1例患者采用紫杉醇+順铂双侧子宫动脉灌注化疗(1例Ⅱb期患者)；3例采用5-氟尿嘧啶+阿霉素+顺铂双侧子宫动脉灌注化疗(2例Ⅰb2期+1例Ⅱb期患者)。②术后补充治疗：8例手术患者术后均补充放疗+化疗。通常在术后3周开始进行，采取直线加速器体外全盆照射，DT 50Gy。同期配合化疗，化疗药物DDP。③放疗+化疗：1例Ⅱb期患者及1例Ⅲb期患者行根治性放疗+化疗。1例Ⅲb期患者行根治性放疗。放疗采取直线加速器体外照射，全盆野DT 30Gy，四野DT 18Gy；腔内后装治疗：A点42Gy。同期配合化疗。化疗用药最常用TP方案。④其他：2例患者因经济原因放弃治疗(1例Ⅱb期患者+1例Ⅲb期患者)。
随访：全组13例中，10例获得随访，失访3例。随访患者中有4例死亡。4例死亡患者的生存期分别为4个月、5个月、7个月和10个月。1例为仅接受放射治疗，1例为宫颈巨大菜花样肿瘤，另2例为盆腔淋巴结转移。
结 果
临床特点：13例均表现为不规则阴道流血，4例表现为阴道大出血。病程均较短(2～6个月)。肿瘤形态为菜花、结节样肿物，肉眼检查宫颈局部病灶与宫颈鳞癌无明显区别。
病理特点：①光镜检查：肿瘤细胞呈弥漫性分布，细胞密度高，局部区域可呈巢团状排列，甚至呈菊形团样结构，巢团状结构周围可有或无细胞空隙。肿瘤组织内常见坏死。肿瘤细胞呈卵圆形或纺锤形，细胞浆较少，核深染，核分裂象多见。②免疫组化：13例SCCC标本中，8例为广泛子宫和(或)双附件切除及盆腔淋巴结清扫标本，均已经免疫组织化学证实。5例为宫颈活检标本，因组织过少，未能行免疫组织化学检测，但其组织学形态较为典型。3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。8例手术标本进行免疫组织化学检测，其中突触素(Syn)、嗜铬粒蛋白(CgA)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)及神经细胞黏附因子(CD56)的阳性表达率分别为20%(2/8)，50%(4/8)，62.5%(5/8)和37.5%(3/8)。③淋巴结转移：8例手术标本，3例发现盆腔淋巴结癌转移37.5%(3/8)，1例仅在颈管内发现浸润病灶，1例颈管深肌层受侵。
讨 论
临床特点：宫颈小细胞癌(SCCC)是一种具有高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，其年龄分布与宫颈鳞状细胞癌相同，好发于40～50岁。Stoler和Wolber等人研究证实，SCCC的发生与HPV感染呈明显相关［2］，特别是高危型的HPV。该研究认为，HPV18为一种与SCCC密切相关的特异性致癌病毒，并提示HPV18E7蛋白引起的Rb蛋白失活是SCCC的有关致癌机制。
SCCC的诊断以组织形态学为主，结合免疫组织化学染色可提高其诊断准确率。本组病例中，3例合并鳞癌，1例合并腺癌，1例合并腺鳞癌。免疫组织化学：用于标记的上皮标志物如CEA(癌胚抗原)、CK(细胞角蛋白)、EMA(上皮膜抗原)等。用于标记的神经内分泌标志物如NSE(神经元特异性烯醇化酶)嗜铬粒蛋白和突触素［3］。SCCC免疫组织化学诊断标准：①有1种或1种以上上皮性组织标志物阳性；②有1种或1种以上神经内分泌相关标志物阳性；具备以上2项标准者可确诊为SCCC。
治疗：目前SCCC无规范有效的治疗方法，多主张手术、放疗和化疗联合综合治疗：手术及放疗祛除局部病灶，全身化疗控制远处转移［4～6］。目前临床治疗上借鉴小细胞肺癌及传统宫颈癌的治疗经验而多采取综合治疗。化疗方案多借鉴小细胞肺癌的化疗方案，常用方案为VAC、PE、VAC/PE。Hoskins等人的研究中采用紫杉醇+卡铂联合化疗方案(结合常规盆腔野放疗+腹主动脉旁野照射)［7］，与PE方案(结合常规盆腔野放疗)对照，其疗效无提高，但治疗的不良反应明显降低。尽管SCCC患者早期有淋巴和远处转移，但大部分在远处转移前先有盆腔局部复发，所以许多学者建议早期SCCC患者术后应行盆腔辅助放疗以提高局部控制率。Hoskins等报道［7］，31例SCCC辅助放疗的患者，只有4例盆腔复发(13%)，而且有2例复发在盆腔放疗野外。盆腔辅助放疗可以大大减少盆腔局部复发。Hoskins等分析了这31例患者后发现，18例(58%)有腹主动脉旁淋巴转移，故建议除常规盆腔野放疗外，应加腹主动脉旁放疗。
与同期别或其他类型的宫颈癌相比，SCCC的预后很差。Ⅰ期患者5年生存率仅33%，而其他期别患者0。Hoskins等报道Ⅰ～Ⅱ期无淋巴结转移的患者3年生存率80%，而更晚期患者38%。Viswanathan等的回顾性文章中显示患者是否吸烟［8］、肿瘤是否为单一组织类型、手术范围及切缘状态都可能与患者预后有关。
总之，SCCC的治疗效果及预后均不理想。以手术+化疗为基础的综合治疗可能是目前一种较好的治疗方式，术前化疗对控制远处转移有益，术后辅助放疗可以控制局部复发，但SCCC如何选择最佳的综合治疗方案和最适宜的治疗时机，有待于多中心大样本的前瞻性临床研究。
参考文献
1 Petru E,Pasterk C,Reich O,et al.Small-cell carcinoma of the uterus and the vigina: experience with ten patients［J］.Arch Gynecol Obstet,2005,271(4):316-319.
2 姜智,吴强.宫颈小细胞癌的诊治进展［J］.肿瘤学杂志,2006,12(2):157-159.
3 汤金梁,张哉根,叶明福.子宫颈神经内分泌肿瘤临床病理学研究［J］.重庆医学,2008,37(19):2205-2206.
4 周铁军,向丽.宫颈小细胞神经内分泌癌临床病理分析.中国肿瘤临床,2007,34:690-699.
5 刘兰芳,朱笕青.宫颈小细胞癌的研究进展.中华肿瘤防治杂志,2008,15:1511-1514.
6 鲍伟,万小平.宫颈小细胞神经内分泌癌的诊疗进展.国际妇产科学杂志,2008,35:178-181.
7 Hoskins PJ,Swenerton KD,Pike JA,et al.Small-cell carcinoma of the cervix:fourteen years of experience at a single sinstit utuon using a combined-modality regimen of involved-field irradiation and platinum-based combination chemotherapy.Journal of Clinical Oncology,2003,21:3495-3501.
8 Vismwanat han AN,Deavers MT,J hingran A,et al.Small cell neuroendocrine carcinoma of the cervix:outcome and patterns of recurrence.Gynecologic Oncology,2004,93:27-33.