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摘要:本次研究的目的是尝试探究钙离子阻断剂在预防妊娠合并慢性高血压并发症方面的功效. 33位诊断为娠合并慢性高血压的孕妇被招募来参加这次试验. 然后服用钙离阻断剂进行降压治疗. 对围产保健, 和母婴预后作回顾性分析. 结果:是:从她们的初次产检到分娩,血压得到了很好的控制:收缩压均值仅温和地从146.3mmHg 上升到148.7mmHg, 舒张压均值仅从93.8mmHg 上升到97.9mmHg. 她们中39.4%出现了并发子痫前期 , 但没有一例发展为更严重的并发症比如: 胎盘早剥, 子痫. 30.3%的孕妇在37周前分娩,而剖宫产率高达84.8%. 新生儿的平均体重为3008g ±629.6g, 其中7个新生儿体重低于2500克. 1至5分钟的Apgar评分均为9到10. 如果采用小于第10个百分点为基准,仅15%的孕妇的新生儿为呈现为小于胎龄儿(SGA). 结论: 钙离子阻断剂有效地降低了妊娠合并慢性高血压孕妇的严重并发症的发病及新生儿的发病率, 从而提高了母儿预后. 重要的一点是要教导罹患妊娠合并慢性高血压孕妇在整个孕期内定期参加围产保健.
关键字: 子痫前期; 慢性高血压; 钙离子阻断剂
妊娠合并慢性高血压是指怀孕前或第二十孕周前出现的高血压。患有妊娠合并慢性高血压的孕妇比其他孕妇更容易出现并发症,其主要的并发症为并发子痫前期, 她们中的大约三分之一会出现并发子痫前期, 如果不进行治疗, 有可能进一步发展为子痫。妊娠合并慢性高血压还与其他几种不良的妊娠结果相关联,比如:早产,胎儿生长受限,死胎,胎盘早剥,剖宫产。所以,尽管某些降压药带有一定的风险,对妊娠合并慢性高血压孕妇进行抗高血压的用药治疗仍不失为一个行之有效的选择,当然,这需要谨慎的试验与评估。
钙离子阻断剂,其被最广泛使用的为硝苯地平,是针对妊娠合并慢性高血压的二线用药。尽管对它的效果存在着一些争议, 但长效的钙离子阻断剂可以被安全的使用。在本篇论述的实验中,使用了两种钙离子阻断剂:硝苯地平控释片(拜新同)及苯磺酸氨氯地平片(络活喜). 试验的目的就是评估钙离子阻断剂在降低并发子痫前期发病率, 缓和其演变为更为严重病症比如子痫,胎盘早剥,和其他一些不良的妊娠结果, 以及提高新生儿预后方面的功效。
方法
自2011年3月至2013年6月期间, 33位在昆山第一人民医院建卡定期参加产检的孕妇, 确诊为妊娠合并慢性高血压而被选择来参加这次试验。根据美国妇产科学院公报的序言的定义:妊娠合并慢性高血压是指怀孕前,或第二十孕周前出现的高血压并且在产后12周仍未消失的。确立高血压的临界值为:收缩压大于140mm Hg,舒张压大于90mm Hg,或者两者并存, 两次监测的时间间隔必须至少为4-6小时. 并发子痫前期诊断标准是在20孕周后出现剧烈的尿蛋白升高, 血压升高, 肝酶升高及血小板减少(症).小于胎龄儿是指出生时体重小于国家单卵细胞胎儿体重曲线的10个百分点的新生儿. 采用上述方法, 这33个被诊断为妊娠合并慢性高血压的孕妇在初次产检时,接受了一系列的检查: 罹患病史检查, 血常规及凝血功能检查, 肝肾功能检查,眼底检查,心电图 及心超、肾脏超声检查等. 对每位孕妇都作了BMI(体重指数)的计算和记录. 在孕妇确诊为妊娠合并慢性高血压后, 钙离子阻断剂作为降压药物,与低剂量的阿斯匹林联合使用, 具体治疗的用药处方是:22位孕妇服用络活喜(苯磺酸氨氯地平片)5mg p.o qd,外加阿司匹林50mg p.o qn及维生素C100mg p.o tid;其他11位孕妇服用拜新同(硝苯地平控释片)30mg p.o qd,外加阿司匹林50mg p.o qn及维生素C100mg p.o tid. 钙离子阻断剂用药从她们首次门诊确诊为妊娠合并慢性高血压开始,持续到分娩, 而阿斯匹林用药持续到第36孕周停药. 我们在昆山第一人民医院产前诊对所有这33位孕妇做了整个围产保健周期的密切跟踪与监测. 具体的围产保健措施包括: 每月的血常规及尿常规检查, 胎儿生长的超声评估, 羊水指数, 彩色多普勒监测子宫动脉血流,及胎儿脐带血流指标, 和NST. 通过这些检测, 入选的33孕妇中,有10人出现下列一或一种上的器官受损或其他检查项目异常: 1位诊断为肾上腺肿瘤, 2位视网膜病变, 以及7位合并妊娠糖尿病. 另外她们中有3位被检测为左心房肥大.
结果
以上表1中的数据是在孕妇首次产检门诊时监测到数据;表2是经过降压药物治疗后,在孕妇分娩时采集到的数据。对照两组表中数据, 传达出一个最显著的信息就是孕妇的血压得到了很好的控制:收缩压仅温和地从146.3mm Hg增长到148.7mm Hg,舒张压仅从93.8 mm Hg增长到 97.9mm Hg。 经过降压药物治疗,39.4%的孕妇出现了并发子痫前期,但她们中没有一位发展成为胎盘早剥或子痫。69.7%的孕妇孕周持续到37周后才分娩;可是顺产率仅15.2%而剖宫产却达到了84.8%。从新生儿的预后方面,78.8%的新生儿体重达到或大于2500g. 如果采用小于第10个百分点为基准,仅15%的孕妇的新生儿为呈现为小于胎龄儿.(SGA). 1至5分钟的Apgar评分均为9到10.
讨论
对妊娠合并慢性高血压进行治疗的一个主要的原因来是为了降低孕妇并发症的发病率, 并发子痫前期是其最主要的并发症. 一个由Ellen和Jeffrey 基于对28个随机试验而作的荟萃分析显示: 采用降压药物治疗能显著地预防其发展为更为严重的高血压, 但这种治疗不能降低并发子痫前期, 胎盘早剥,及胎儿生长受限的发病率; 它也不能改善新生儿的预后. 本次研究结果则显示, 钙离子阻断剂作为降压治疗的手段, 确实有效地降低了演化为更严重高血压的风险因为孕妇的血压在服药后也没有明显的增长. 尽管39.4%的孕妇出现了并发子痫前期, 但是她们中没有一位进一部发展为更严重的并发症比如: 胎盘早剥, 子痫等。所以, 钙离子阻断剂或者我们的早期干预减轻了孕妇演变为更严重并发症的可能.但同时也显示降压治疗不能降低宫内生长受限:试验统计有15%的宫内生长受限发生, 这大体落在Ellen和Jeffrey所引用的发病率范围: 10~20%。 这个发病率范围是一项加拿大,美国,及新西兰发起的研究报道的。 美国妇产科学院的一份研究报告称: 钙离子阻断剂能稍微地增加并发子痫前期的发病. 在本试验中有39.4%的孕妇出现了并发子痫前期, 比ACOG报道的数据略高了一些(30%), 这种结果似乎印证了美国妇产科学院的监测结论,但是我们仍然很迟疑来给出这样的结论因为孕妇起始基础数据或许已经存在着差距。 如果综合其他异常检查项目与血压值为标准来分类温和与严重,在参与这次试验的孕妇中,有几位原本就处在较为严重的起始状态了,她们有可能会导致我们最终结果走高。这几个孕妇的起始状态为:1位诊断为肾上腺肿瘤, 2位视网膜病变, 以及7位合并妊娠糖尿病. 根据ACOG指导性建议,假如这10位能重新归类为高风险组,则她们中有4位---40%出现并发子痫前期, 而ACOG对这种高风险组类报告的发病率为75%。 看起来,钙离子阻断剂减低了高风险组的并发子痫前期的发病率. 另外, 高风险组在37孕周前生产的早产率为30% (3位)而ACOG的报道为67%。
由于缺乏结论性的数据, 所以即便在支持对妊娠合并慢性高血压进行降压治疗的人当中, 也没有对何时开始治疗及血压控制目标形成统一意见. 只有少数的指导建议. 但主流的建议还是: 只对严重的高血压进行降压治疗; 克制对温和的高血压进行降压治疗. 例如, 美国妇产科学院2001版的抗高血压治疗的指导意见建议: 对收缩压达到或高于180mm Hg, 舒张压达到或大于110mm Hg的孕妇应给与降压治疗; 在其2012年2月的更新版中, 用药的临界点被调低到: 收缩压达到或高于150-160mm Hg, 舒张压达到或大于100mg-110mm Hg时,应给与降压治疗. 而我们在此次的试验中采取更为温和的临界点来启动用药(详见方法一段中的用药标准描述). 本次研究之所采取如此温和的血压值为临界点是因为相信高血压状态持续的时间长短与高血压的严重程度对导致不良妊娠结果的作用是一样重要的; 降低其持续的时间将会缓和其发展成为更严重高血压的进程,同时有助于降低导致不良妊娠结果的可能. 本次试验结果支持了我们的这种设想:参与试验的孕妇的血压得到很好的控制, 她们中没有出现胎盘早剥及子痫。
硝苯地平是一种强有力的小动脉扩张剂, 所以它在降低血压方面有很强的功效,但存在着导致血压过低的风险. 所以,它的药效需要进一步的评估. 苯磺酸氨氯地平是一种外围动脉扩张剂,其直接作用于血管平滑肌, 通过降低外围血管的阻力来达到降低血压的作用. 更据治疗组一部分孕妇的主诉, 服用拜新同(硝苯地平控释片)产生了头疼的副作用,而服用络活喜(苯磺酸氨氯地平片)的孕妇却没有这样的主诉. 这似乎佐证了美国妇产科学院关于硝苯地平副作用的报道. 但是我们的数据无法对于这两种药的药效差异 给出统计意义上的结论. 所以在得出结论前, 我们需要进一部评估它们的药效差异及副作用。
参考文献:
<1>: Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:78
<2>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 441
<3>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 1-2
<4>: Ferrazzani Sergio, M.D., D’ Alessio Maria Clara, M.D., Fatigante Gabriella, M.D., Soreca Giorgia, M.D., De Carolis Sara, M.D., Paradisi Giancarlo, M.D., and Caruso Alessandro, M.D. Hypertension in Pregnancy, 25: 115-127, 2006: 118
<5>: Ferrazzani Sergio, M.D., D’ Alessio Maria Clara, M.D., Fatigante Gabriella, M.D., Soreca Giorgia, M.D., De Carolis Sara, M.D., Paradisi Giancarlo, M.D., and Caruso Alessandro, M.D. Hypertension in Pregnancy, 25: 115-127, 2006: 117-118
<6>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<7>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 441 <8>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<9>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<10>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 5
<11>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<12>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<13>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<14>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2-3
<15>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, Aug 4, 2011: 442
<16>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 444
<17>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 5
<18>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<19>: Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:77
<20>: Manual from Norvasc (Amlodipine Besylate Tablets) of Pfizer.
关键字: 子痫前期; 慢性高血压; 钙离子阻断剂
妊娠合并慢性高血压是指怀孕前或第二十孕周前出现的高血压。患有妊娠合并慢性高血压的孕妇比其他孕妇更容易出现并发症,其主要的并发症为并发子痫前期, 她们中的大约三分之一会出现并发子痫前期, 如果不进行治疗, 有可能进一步发展为子痫。妊娠合并慢性高血压还与其他几种不良的妊娠结果相关联,比如:早产,胎儿生长受限,死胎,胎盘早剥,剖宫产。所以,尽管某些降压药带有一定的风险,对妊娠合并慢性高血压孕妇进行抗高血压的用药治疗仍不失为一个行之有效的选择,当然,这需要谨慎的试验与评估。
钙离子阻断剂,其被最广泛使用的为硝苯地平,是针对妊娠合并慢性高血压的二线用药。尽管对它的效果存在着一些争议, 但长效的钙离子阻断剂可以被安全的使用。在本篇论述的实验中,使用了两种钙离子阻断剂:硝苯地平控释片(拜新同)及苯磺酸氨氯地平片(络活喜). 试验的目的就是评估钙离子阻断剂在降低并发子痫前期发病率, 缓和其演变为更为严重病症比如子痫,胎盘早剥,和其他一些不良的妊娠结果, 以及提高新生儿预后方面的功效。
方法
自2011年3月至2013年6月期间, 33位在昆山第一人民医院建卡定期参加产检的孕妇, 确诊为妊娠合并慢性高血压而被选择来参加这次试验。根据美国妇产科学院公报的序言的定义:妊娠合并慢性高血压是指怀孕前,或第二十孕周前出现的高血压并且在产后12周仍未消失的。确立高血压的临界值为:收缩压大于140mm Hg,舒张压大于90mm Hg,或者两者并存, 两次监测的时间间隔必须至少为4-6小时. 并发子痫前期诊断标准是在20孕周后出现剧烈的尿蛋白升高, 血压升高, 肝酶升高及血小板减少(症).小于胎龄儿是指出生时体重小于国家单卵细胞胎儿体重曲线的10个百分点的新生儿. 采用上述方法, 这33个被诊断为妊娠合并慢性高血压的孕妇在初次产检时,接受了一系列的检查: 罹患病史检查, 血常规及凝血功能检查, 肝肾功能检查,眼底检查,心电图 及心超、肾脏超声检查等. 对每位孕妇都作了BMI(体重指数)的计算和记录. 在孕妇确诊为妊娠合并慢性高血压后, 钙离子阻断剂作为降压药物,与低剂量的阿斯匹林联合使用, 具体治疗的用药处方是:22位孕妇服用络活喜(苯磺酸氨氯地平片)5mg p.o qd,外加阿司匹林50mg p.o qn及维生素C100mg p.o tid;其他11位孕妇服用拜新同(硝苯地平控释片)30mg p.o qd,外加阿司匹林50mg p.o qn及维生素C100mg p.o tid. 钙离子阻断剂用药从她们首次门诊确诊为妊娠合并慢性高血压开始,持续到分娩, 而阿斯匹林用药持续到第36孕周停药. 我们在昆山第一人民医院产前诊对所有这33位孕妇做了整个围产保健周期的密切跟踪与监测. 具体的围产保健措施包括: 每月的血常规及尿常规检查, 胎儿生长的超声评估, 羊水指数, 彩色多普勒监测子宫动脉血流,及胎儿脐带血流指标, 和NST. 通过这些检测, 入选的33孕妇中,有10人出现下列一或一种上的器官受损或其他检查项目异常: 1位诊断为肾上腺肿瘤, 2位视网膜病变, 以及7位合并妊娠糖尿病. 另外她们中有3位被检测为左心房肥大.
结果
以上表1中的数据是在孕妇首次产检门诊时监测到数据;表2是经过降压药物治疗后,在孕妇分娩时采集到的数据。对照两组表中数据, 传达出一个最显著的信息就是孕妇的血压得到了很好的控制:收缩压仅温和地从146.3mm Hg增长到148.7mm Hg,舒张压仅从93.8 mm Hg增长到 97.9mm Hg。 经过降压药物治疗,39.4%的孕妇出现了并发子痫前期,但她们中没有一位发展成为胎盘早剥或子痫。69.7%的孕妇孕周持续到37周后才分娩;可是顺产率仅15.2%而剖宫产却达到了84.8%。从新生儿的预后方面,78.8%的新生儿体重达到或大于2500g. 如果采用小于第10个百分点为基准,仅15%的孕妇的新生儿为呈现为小于胎龄儿.(SGA). 1至5分钟的Apgar评分均为9到10.
讨论
对妊娠合并慢性高血压进行治疗的一个主要的原因来是为了降低孕妇并发症的发病率, 并发子痫前期是其最主要的并发症. 一个由Ellen和Jeffrey 基于对28个随机试验而作的荟萃分析显示: 采用降压药物治疗能显著地预防其发展为更为严重的高血压, 但这种治疗不能降低并发子痫前期, 胎盘早剥,及胎儿生长受限的发病率; 它也不能改善新生儿的预后. 本次研究结果则显示, 钙离子阻断剂作为降压治疗的手段, 确实有效地降低了演化为更严重高血压的风险因为孕妇的血压在服药后也没有明显的增长. 尽管39.4%的孕妇出现了并发子痫前期, 但是她们中没有一位进一部发展为更严重的并发症比如: 胎盘早剥, 子痫等。所以, 钙离子阻断剂或者我们的早期干预减轻了孕妇演变为更严重并发症的可能.但同时也显示降压治疗不能降低宫内生长受限:试验统计有15%的宫内生长受限发生, 这大体落在Ellen和Jeffrey所引用的发病率范围: 10~20%。 这个发病率范围是一项加拿大,美国,及新西兰发起的研究报道的。 美国妇产科学院的一份研究报告称: 钙离子阻断剂能稍微地增加并发子痫前期的发病. 在本试验中有39.4%的孕妇出现了并发子痫前期, 比ACOG报道的数据略高了一些(30%), 这种结果似乎印证了美国妇产科学院的监测结论,但是我们仍然很迟疑来给出这样的结论因为孕妇起始基础数据或许已经存在着差距。 如果综合其他异常检查项目与血压值为标准来分类温和与严重,在参与这次试验的孕妇中,有几位原本就处在较为严重的起始状态了,她们有可能会导致我们最终结果走高。这几个孕妇的起始状态为:1位诊断为肾上腺肿瘤, 2位视网膜病变, 以及7位合并妊娠糖尿病. 根据ACOG指导性建议,假如这10位能重新归类为高风险组,则她们中有4位---40%出现并发子痫前期, 而ACOG对这种高风险组类报告的发病率为75%。 看起来,钙离子阻断剂减低了高风险组的并发子痫前期的发病率. 另外, 高风险组在37孕周前生产的早产率为30% (3位)而ACOG的报道为67%。
由于缺乏结论性的数据, 所以即便在支持对妊娠合并慢性高血压进行降压治疗的人当中, 也没有对何时开始治疗及血压控制目标形成统一意见. 只有少数的指导建议. 但主流的建议还是: 只对严重的高血压进行降压治疗; 克制对温和的高血压进行降压治疗. 例如, 美国妇产科学院2001版的抗高血压治疗的指导意见建议: 对收缩压达到或高于180mm Hg, 舒张压达到或大于110mm Hg的孕妇应给与降压治疗; 在其2012年2月的更新版中, 用药的临界点被调低到: 收缩压达到或高于150-160mm Hg, 舒张压达到或大于100mg-110mm Hg时,应给与降压治疗. 而我们在此次的试验中采取更为温和的临界点来启动用药(详见方法一段中的用药标准描述). 本次研究之所采取如此温和的血压值为临界点是因为相信高血压状态持续的时间长短与高血压的严重程度对导致不良妊娠结果的作用是一样重要的; 降低其持续的时间将会缓和其发展成为更严重高血压的进程,同时有助于降低导致不良妊娠结果的可能. 本次试验结果支持了我们的这种设想:参与试验的孕妇的血压得到很好的控制, 她们中没有出现胎盘早剥及子痫。
硝苯地平是一种强有力的小动脉扩张剂, 所以它在降低血压方面有很强的功效,但存在着导致血压过低的风险. 所以,它的药效需要进一步的评估. 苯磺酸氨氯地平是一种外围动脉扩张剂,其直接作用于血管平滑肌, 通过降低外围血管的阻力来达到降低血压的作用. 更据治疗组一部分孕妇的主诉, 服用拜新同(硝苯地平控释片)产生了头疼的副作用,而服用络活喜(苯磺酸氨氯地平片)的孕妇却没有这样的主诉. 这似乎佐证了美国妇产科学院关于硝苯地平副作用的报道. 但是我们的数据无法对于这两种药的药效差异 给出统计意义上的结论. 所以在得出结论前, 我们需要进一部评估它们的药效差异及副作用。
参考文献:
<1>: Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:78
<2>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 441
<3>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, The American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 1-2
<4>: Ferrazzani Sergio, M.D., D’ Alessio Maria Clara, M.D., Fatigante Gabriella, M.D., Soreca Giorgia, M.D., De Carolis Sara, M.D., Paradisi Giancarlo, M.D., and Caruso Alessandro, M.D. Hypertension in Pregnancy, 25: 115-127, 2006: 118
<5>: Ferrazzani Sergio, M.D., D’ Alessio Maria Clara, M.D., Fatigante Gabriella, M.D., Soreca Giorgia, M.D., De Carolis Sara, M.D., Paradisi Giancarlo, M.D., and Caruso Alessandro, M.D. Hypertension in Pregnancy, 25: 115-127, 2006: 117-118
<6>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<7>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 441 <8>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<9>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 440
<10>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 5
<11>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<12>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<13>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<14>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2-3
<15>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine,365, Aug 4, 2011: 442
<16>: Ellen W. Seely, MD., and Jeffrey Ecker, M.D. Chronic Hypertension in Pregnancy. Clinical Preface, The New England Journal of Medicine, 365, Aug 4, 2011: 444
<17>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 5
<18>: Chronic Hypertension in Pregnancy. Practice Bulletin, the American College of Obstetricians and Gynecologists, Number 125, February, 2012: 2
<19>: Adaptation by Di Wen and Ma Ding from original of Alan H. De De Cherney and Lauren Nathan. Textbook of Obstetrics & Gynecology, January, 2012:77
<20>: Manual from Norvasc (Amlodipine Besylate Tablets) of Pfizer.