【摘 要】
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Objective: Investigation of the regulatory mechanisms of cell stemness in cholangiocarcinoma（CCA） is essential for developing effective therapies to improve patient outcomes. The purpose of this study
【机 构】
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Department of Hepatobiliary, Sun Yat-sen Memorial Hospital, Sun Yat-sen University
【基金项目】
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supported by the National Natural Science Foundation of China （Grant No. 81772621）； the National Key R＆D Program of China （Grant No. 2017YFA0504400）；
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Objective: Investigation of the regulatory mechanisms of cell stemness in cholangiocarcinoma（CCA） is essential for developing effective therapies to improve patient outcomes. The purpose of this study was to investigate the function and regulatory mechanism of m6 A modifications in CCA cell stemness.Methods: Interleukin 6（IL-6） treatment was used to induce an inflammatory response, and loss-of-function studies were conducted using mammosphere culture assays. Chromatin immunoprecipitation, polysome profiling, and methylated RNA immunoprecipitation analyses were used to identify signaling pathways. The in vitro findings were verified in a mice model.Results: We first identified that m6 A writers were highly expressed in CCAs and further showed that STAT3 directly bound to the gene loci of m6 A writers, showing that IL-6/STAT3 signaling regulated expressions of m6 A writers. Downregulating m6 A writers prevented cell proliferation and migration in vitro and suppressed CCA tumorigenesis in vivo. Notably, the knockdown of m6 A writers inhibited CCA cell stemness that was triggered by IL-6 treatment. Mechanistically, IGF2 BP2 was bound to CTNNB1 transcripts, significantly enhancing their stability and translation, and conferring stem-like properties. Finally, we confirmed that the combination of m6 A writers, IGF2 BP2, and CTNNB1 distinguished CCA tissues from normal tissues.Conclusions: Overall, this study showed that the IL-6-triggered inflammatory response facilitated the expressions of m6 A writers and cell stemness in an m6 A-IGF2 BP2-dependent manner. Furthermore, the study showed that m6 A modification was a targetable mediator of the response to inflammation factor exposure, was a potential diagnostic biomarker for CCA, and was critical to the progression of CCA.
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