【摘 要】
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为筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,以2,4-二羟基吡啶为原料,经氯化后和吗啡啉反应、碘代、Sonogashira偶联、脱保护基与叠氮化反应得到三氮唑中间体8~13,最后经Suzuki反应
【机 构】
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南昌大学化学系; 上海阳帆医药科技有限公司;
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为筛选到活性更好的抗肿瘤PI3K抑制剂,以2,4-二羟基吡啶为原料,经氯化后和吗啡啉反应、碘代、Sonogashira偶联、脱保护基与叠氮化反应得到三氮唑中间体8~13,最后经Suzuki反应,偶联上芳基得到2-芳基-4-吗啉-6-三氮唑基嘧啶14~27,其结构均经1HNMR和LC-MS确证。用MTT法评价了化合物14~27对PI3K高表达的人卵巢细胞A2780增殖的抑制活性,其中,在化合物测试浓度为10μmol/L时,14和25的抑制活性均高于正在临床实验的阳性对照药物GDC-0941和BEZ-235,抑制率分别达到76.7%与77.2%。这两个化合物在小鼠体内代谢良好,其中化合物25更为优异t1/2为3.2 h,药时曲线下面积AUC0-∞为34 193(ng·h)/mL。
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