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摘要 汤剂古称“汤液”，是指药材饮片或粗粉颗粒先加水浸泡后再适量煎煮，去渣取汁而得到的液体制剂。汤剂在中医药技术的指导下，随证加减，用法灵活。其一般制备方法如先煎、后下、包煎、单煎、烊化等对中药的临床疗效十分重要。中药配方颗粒在中医理论的指导下，以传统汤剂为参照，为实现现代化、规范化产业化的目标。本文从传统汤剂的制备入手，结合配方颗粒中对药材前处理技术、针对不同药性的提取技术、高效节能的浓缩技术、干燥制粒技术等现代制备技术，比较发现两者的异同，为中药配方颗粒的未来发展提供思路。
关键词 汤剂;煎煮特征;制备技术;中药配方颗粒;未来发展
Development and Application of Traditional Chinese Medicine Granules Preparation Technology Based on Decoction Characteristics
MAO Mingqiang1，2，ZHAI Yanmin1，3，FENG Liang1，JIA Xiaobin1
（1 School of Traditional Chinese Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing，211198，China; 2 School of Pharmaceutical Engineering & Life Science，Changzhou University，Changzhou 213164，China; 3 School of Pharmacy，Jiangsu University，Zhenjiang 212013，China）
Abstract The decoction is called “the soup liquid” in the old days，and refers to a liquid preparation obtained by soaking medicinal materials or coarse powder particles with water and then decoction in an appropriate amount to remove the residue and extract the juice.Under the guidance of traditional Chinese medicine（TCM）technology，the decoction can be added or subtracted according to the syndrome，and its usage is flexible.The general preparation methods such as decoction first，followed by decocting，package decoction，single decoction，and melting by heat are very important to the clinical efficacy of TCM.Under the guidance of TCM theory，traditional decoctions are used as a reference to achieve the goal of modernization，standardization and industrialization.This paper starts with the preparation of traditional decoctions，combining the pre-treatment technology of medicinal materials in formula granules.Aiming at extraction technology for different medicinal properties，high-efficiency and energy-saving concentration technology，dry granulation technology and other modern preparation technologies，the similarities and differences between the 2 were compared，providing ideas for the future development of formula granules.
Keywords Decoction; Characteristics of decocting; Preparation Technology; Chinese medicine formula granules; Future development
中圖分类号：R283.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.006
汤剂源于中药饮片，其临床应用最为广泛[1]，但存在一定的局限性，包括使用不方便，质量不稳定，疗效不易重现等问题。难以满足现代社会对药物（三小、三效、五方便）的要求。中药配方颗粒针的发展旨在解决汤剂面临的问题中药材经筛选，炮制，提取，浓缩，分离纯化，低温干燥，制粒包装等一系列流程制成中药配方颗粒[2]。中药配方颗粒在传统饮片汤剂的基础上进行技术改进，不仅保持原饮片药效、药性而且有着可辨证施治、随证加减，使用方便，质量稳定可控，药效易重现等优点[3]。从1987年提出改革和研究，到2016年拟制定出中药配方颗粒的国家统一标准，历经30余年发展，足以彰显其重要程度。 1 中药汤剂传统制备技术
汤剂作为中医传统的治疗手段，其制备方法很大程度上影响着疗效。传统汤剂的制备包括先煎、后下、包煎、单煎、烊化等。
先煎指在汤剂的制备中，某些药材首先单独煎煮，不与其他药材同下。先煎的目的主要是使某些中药材充分溶解，增加其有效成分的溶出;或是降低药物毒性，减少其对人体的刺激与不良反应。针对此种，可将需先煎的中药材分为3类。见表1。1）有效成分难以溶出的：矿石类、动物角甲类因其质地坚硬难以吸收其有效成分，需得适宜粉碎后先煎。此外，某些植物药如天竺黄、石斛、芦根、夏枯草、竹茹等因其质量较小而所需用量较大需得先煎使其有效成分充分溶出，后续则会考虑取先煎得澄清汤汁代替水另煎他藥。2）有毒中药需得先煎1～2 h以降低药物毒性方便予人用药。以附子为例，现代研究表明，附子中含量较高的双酯型C19二萜生物碱有较强毒性[4]。药理学研究表明，附子毒性主要是心脏毒性，而将双酯型C19二萜生物碱转化为单酯型则毒性降低[5-6]。双酯型生物碱不稳定，煎煮1 h基本消失，留下较为稳定的单酯型生物碱[7]。在《伤寒论》中，葛根汤中记载：“上以水一斗，先煮麻黄、葛根减二升，去白沫……”。先煎可使葛根较好的溶出有效成分，现代研究表明升麻葛根汤中葛根素的含量与葛根的煎煮时间有关，葛根入汤剂宜先煎，最佳煎煮时间为先煎15 min[8]。茯苓、茵陈、瓜蒌等在《伤寒论》中均因量大不易煎出，选择先煎。桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤中记载：以水一斗二升，先煮蜀漆减二升……”。先煎蜀漆为降低其毒性。麻黄汤记载：“以上四味，以水九升……”。现代研究表明，麻黄中麻黄碱成分可兴奋交感神经，可引起兴奋、心悸、失眠等症状。先煎则可破坏部分麻黄碱，以此降低麻黄碱带来的不良反应[9]。麻黄发挥解表发汗作用的成分为挥发油，先煎可使其挥发降低了挥发油的含量。此外，张仲景在先煎的基础上提出：“先煮去上沫”。麻黄味苦，浊沫又令人恶心。在含有麻黄的相关汤剂中采用先煮去上沫可有效缓解兴奋、心悸、失眠、过度发汗等不良反应，减少不良反应的同时，增强疗效，还改善口感。小、大青龙汤、桂枝麻黄各半汤、桂枝加葛根汤、桂枝二越婢一汤、等方剂中均采用了先煮去上沫的方法。
后下指在其他中药材快煎好时下入煎锅。需后下的中药材一般分为2类。见表2。1）气味芳香解表类药材，久煎导致有效成分挥发而降低药效。（多为挥发油一类物质）。2）虽无芳香气味但久煎易破坏其有效成分类药材。在《伤寒论》中用于后下的药材为桂枝、豆豉与大黄。桂枝人参汤记载：“以水九升，先煮四味……”。桂枝中含有挥发油成分，为防止桂枝解表之力消退，桂枝汤后下，使其气锐先行以解表。豆豉应用则较广，栀子豉汤、栀子甘草豉汤、栀子生姜豉汤等均有后下记载。主要发挥其清热解表之功效。大承气汤记载：“以水一斗，先煮二物……”。现代研究表明，大黄致泻的主要成分为结合性的蒽醌苷和二蒽酮苷[10]。周文卷等[11]研究发现，短时间煎煮（15 min）蒽醌苷和二蒽酮苷可煎出，但久煎后，蒽醌类化合物及结合性大黄酸分解，煎出大量鞣酸成分，减弱其泻下作用。刘静琰等[12]研究发现，生大黄煎煮7 min、9 min、10 min等对小鼠的泻下指数较高，差异有统计学意义。当大黄利用其通便泻下功效时需得后下，不宜久煎。
包煎指将药物用纱布进行适当的包裹后再与其他药材一起煎煮的方法。2015版《中华人民共和国药典》[29]规定葶苈子、车前子、辛夷、旋覆花、海金沙、蒲黄、滑石粉、蛤壳粉、儿茶等9味中药入汤时需要包煎。可将需包煎的中药材分成4类。见表3。1）易使汤液黏稠的。现代研究表明，葶苈子中葶苈子多糖与车前子中多糖、车前子胶为黏液质的主要活性成分，在复方制剂时影响其他药物活性成分的溶出，需得包煎[30-31]。2）有异物能混入汤剂的旋覆花、辛夷此2种药物均含有绒毛，极易混入汤液刺激患者咽喉带来不适。煎药时需得包煎，防止绒毛等异物进入汤液。3）质地较轻，易漂浮于表面的，不包煎导致粉末漂浮于水面，难以充分提取其有效成分，需得包煎。4）易使药液浑浊的，如儿茶，聂安政等[31]认为：儿茶含大量缩合鞣质，直接煎煮会产生大量絮状沉淀，影响其他药物有效成分溶出的同时，也会影响过滤效果，需得包煎。此外，除上述9种药物外，刘兆全[32]认为全蝎身体后部有锐钩状毒刺，为防止患者误食也需纱布包裹进行包煎。
单煎又称另煎。一般用于名贵药材如高丽参、鹿茸、西洋参、麝香、三七、蛇胆、冬虫夏草等，为避免其中有效成分流失或被其他共煎药材吸收，一般单煎取汁，根据实际情况另服或与其他药汁兑服。此外，若药材有共煎、后下等均不理想的状况，可考虑单煎后与其他药汁兑服。如芒硝单煎5～10 min再与其他药汁兑服。
烊化指将胶类药材放入水中或加入少许黄酒蒸化或已煎好的药液中溶化。适于阿胶、鹿角胶、龟胶、饴糖、蜂蜜等黏性大的药物。此类药物容易烧焦，与其他药物共煎时又易于粘黏其他药物，导致其他药物活性成分不易析出。针对此类缺点，一般将其加入开水单独溶化，再冲入药液兑服;或者将其直接加入沸腾药液中溶化服用。如《伤寒论》中，猪苓汤记载：“以水四升，先煮四味，取两升……”。可用于小便不利，发热，咳嗽、呕恶、下利，舌红苔白或微黄等症状。
2 中药配方颗粒发展思路
中药配方颗粒依据中医理论指导，以标准煎剂为对照，目标是研制出安全、有效、质量稳定，与饮片汤剂物质基础相一致的便捷而标准化的配方颗粒。所以对中药配方颗粒的研究以药材出发，明确品种来源，对中药材产地、基原进行研究，对中药饮片炮制研究后对药材与饮片进行质量控制以确定好药材与饮片[33];经提取、浓缩、分离纯化、低温干燥、制粒包装等一系列流程完成制备工艺的研究。见图1。传统饮片汤剂有着使用不方便，质量不稳定，疗效不易重现等问题。难以满足现代社会对药物的要求。而配方颗粒不仅保持原饮片药效、药性而且有着可辨证施治、随证加减，使用方便，质量稳定可控，药效易重现等优点。 3 中药配方颗粒制备技术
从当前的研究发现，中药配方颗粒现代新型制备技术针对传统汤剂制备技术出现的一些问题进行一定改进，可有效增加有效物质溶出、提高生产效率、减少有效成分损失。
3.1 药材前处理技术 传统汤剂多为饮片浸泡后煎煮，对于一些矿石类，贝壳类，动物甲角类因其质地坚硬难以吸收其有效成分考虑采用先煎的方法，企图通过增加煎煮时间而增加药物有效成分溶出。针对此类问题，配方颗粒考虑将饮片进行一个粉碎的前处理，而一些将传统的粉碎技术有着生产效率低下、易污染等缺点。现代生产技术中超微粉碎技术则脱颖而出，其利用外加机械力或流体动力的方法，可将物料颗粒粉碎至微米级超微粉，采用超微粉碎技术可以實现中药材的微粉化，从而达到细胞水平的粉碎[34-35]，一般认为超微粉碎可将中药微粉的粒径粉碎至小于75 μm[36]。药材经过超微粉碎后其细胞壁遭到破坏，提取溶剂可直接接触胞内的有效组分，溶出率大大提高，提取率得到增加，同时提高了饮片的利用率，节省中药材资源。超微粉碎设备的粉碎速度要远高于普通的机械粉碎且超微粉碎过程中不会局部过热，粉碎效率要远高于普通粉碎且所得粉末产品质量高。除此之外，超微粉碎还有着使粉末均匀，成型性好，改善了顺应性、可控性强，适用范围广、节约物料，可持续化利用药材、增加药物有效成分的均一性、增加药物的吸收，提高生物利用率等优点[37-38]，可应用于传统汤剂中需要先煎一类的药物。超微粉碎设备主要有机械粉碎机、振动磨、气流式粉碎机（流能磨）等等[39]。
3.2 针对不同药性的提取技术
中药的提取是溶剂进入药材，将有效成分从固相转移到液相的过程。传统提取多为静态提取，如浸渍法、煎煮法、渗透法、水蒸气蒸馏法等。传统煎煮法应用最为广泛，但是存在着煎煮温度高，煎煮时间长，耗能大，效率低等缺点。像一些挥发性、热敏性成分都不易久煎，所以传统汤剂采用后下的手段防止此类成分损失。现代提取技术考虑饮片中不同成分的不同性质加以提取，提高生产效率的同时，减少有效物质的损失。
3.2.1 挥发性成分的提取 挥发油类有效成分的传统提取方法是水蒸气蒸馏法，但水蒸气蒸馏法有提取率低、提取时间长、有效成分不稳定等缺点，而超临界流体萃取技术（SFE-CO2）并不存在上述问题。超临界流体是指温度超过临界温度和压力超过临界压力的高密度流体。此时的超临界CO2具有很强的溶解能力，同时还具有类似于和气体相近的高扩散性、低黏度、低表面张力等特性，与待分离的物质接触可以选择性的将极性、沸点、分子量不同的成分萃取出来。超临界流体萃取技术不存在相变过程，不需要高温加热，不必回收溶剂，操作方便，大大缩短了工艺流程，节约能耗，且在提取时几乎能保留中药中的全部有效成分，产品纯度高。由于分子量较小，挥发油在超临界流体中溶解性能良好，多数挥发油都可采用该技术进行提取[40]，可广泛应用于传统煎剂含有挥发油一类的后下药物，节约了生产步骤。
3.2.2 脂溶性成分的提取 对于丹参传统提取方法为水提法，而有研究表明采用SFE-CO2萃取后丹参酮ⅡA的提取量为191.75 mg，提取率达76.70%;而传统水回流提取法丹参酮ⅡA的提取量为100.25 mg，提取率为40.10%[41]。使用超临界CO2萃取可以极大提高丹参中难溶性成分含量。此外，超临界CO2萃取还可提高单味中药中黄酮类、生物碱类、皂苷、多糖类物质含量。
3.2.3 热敏性成分的提取 1）连续动态逆流提取是指在提取过程中，物料与溶剂在同一时刻、相反方向进行连续运动。本法通过机械传输，连续定量投料，浓度梯度可以始终保持在较高水平，从而形成较大的传质推动力，药液出来即可达到较高浓度。魏梅等[42]发明利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，提高蛇床子素在提取过程中的物理溶出转移率;并能以较低温度提取的特点，进行连续温浸提取，减少了热敏性成分的降解破坏;并解决了抽液出渣困难等问题，极大提高了生产效率。刘燎原[43]研究发现，较常规罐提取工艺，连续动态逆流提取不仅溶剂的消耗量少，而且出膏率、丹酚酸B的转移率明显提高。将提取液降温处理，可以避免热敏性成分分解，进一步提高了丹酚酸B的转移率。动态逆流提取技术在中药提取中有着广泛的运用，中药中的黄酮类、皂苷类、多糖类、生物碱类、酚酸类、挥发油类物质都可用该技术提取。本法有着有效成分提取率高、连续生产效率高、耗能低等优点。2）酶法提取是选用合适的酶对待提取药材饮片进行预处理，以降低中药植物细胞壁和细胞间质等带来的阻力，从而提高提取效率的一种现代提取辅助技术。主要步骤为首先用合适的酶对待提取饮片进行酶解处理以破坏其细胞壁及细胞间质;其次通过高温将酶灭活后加入提取溶剂对目标成分进行提取。酶法提取技术是以中药植物药细胞壁及细胞间质中纤维素、果胶为目标，使用特定的酶对其进行酶解破坏，反应温度较回流提取等提取方法低，反应过程温和;且由于酶具有高度的选择性，只对特定的底物起作用，故有效成分不会受到影响。该特点在对有效成分热稳定性差或有效成分含量低的中药的提取中尤其适用。此外如薛璇玑等[44]在酶法萃取的基础上结合其他技术如半仿生萃取可有效增加提取效率。
3.2.4 其他一些现代提取技术 此类技术大多节能且高效，优点明显，如微波辅助提取将提取器置于微波加热器中，利用微波产生的能量辅助提取，从而达到从中药中提取有效成分的目的。利用药材的热特性，使用微波对药材饮片进行加热，药材饮片组织内部的水等极性物质吸收微波后迅速升温，使细胞内压力不断增加直至细胞壁破裂，胞内的有效成分渗入溶剂，从而达到提取目的。所以微波提取术有着选择性迅速加热，微波能量利用率高且节能，目标组分提取量多质优等优点。目前微波提取技术已较多应用于黄酮类、生物碱类、多糖类、蒽醌类、有机酸类等中药有效成分的提取中。如郭秋珊等[45]利用微波萃取对黄芪多糖成分进行鉴定得到5种单糖以葡萄糖比重最大。 3.3 β-环糊精包合技术 β-环糊精包合工艺，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物将药物分子包裹于其中形成一类非键化合物的制备技术。药物与β-环糊精形成包合物以后，具有提高难溶药物的溶解度，促进药物的吸收，增强药物的稳定性等优点。常见的包合物的制备方法有饱和水溶液法、超声法、研磨法、气-液法、冷冻干燥法等[46]。传统实验中将挥发油直接喷洒在药物中易造成挥发油的损失，采用挥发油β-环糊精包合工艺可以增强配方颗粒的稳定性，提高其药物利用度以此来保证临床药效。如现代研究[47]制备长春胺与羟丙基-β-环糊精的包合物后，显著改善了长春胺的热性质、水溶性以及稳定性。考虑到传统煎剂中含挥发油成分药物多采用“后下”技术，β-环糊精包合工艺可有效保护挥发油类物质的损失。
3.4 浓缩技术 传统汤剂多根据经验，将药汁煎煮至一定程度喝下。配方颗粒的制备过程中多考虑药物性质，从节能环保高效的角度出发设计浓缩手段。1）冷冻浓缩技术是近年发展起来的一种新型溶媒溶质分离技术，该技术是在常压下将温度降至溶媒凝固点以下，使溶媒结成冰晶后再利用机械手段不断从体系中除去，以达到分离溶媒和溶质的目的，该法通常用于分离溶媒为水的稀溶液，与以水作溶媒的传统煎剂完美契合。常见为悬浮冷冻浓缩技术，其可防止药液中热敏性有效成分以及易挥发的芳香类化合物被破坏，可有效抑制药液中多余的化学反应、理化性质变化等，且整个过程能耗低。此外，在低温下进行操作还可在一定程度抑制环境中微生物的活性，可防止微生物导致的有效成分的霉变、变性等，有效降低了操作过程中的污染。2）MVR浓缩技术是一种新兴节能的高效溶媒溶质分离技术，该技术利用清洁能源产生加热蒸汽用于蒸发并可对自身产生的蒸汽进行二次利用，以达到环保高效节能的目的，是近10年在制药行业应用的新型溶媒溶质分离技术。溶媒溶质的分离则主要采用分段式蒸发浓缩，在溶媒溶质分离前设定最终浓缩液的目标浓度，当提取液经过第一次浓缩后若无法达到目标浓度则会经由真空泵重新泵回蒸发器，反复进行蒸发浓缩，直至浓度达到目标浓度。此方法高效节能环保、设备精简、成本低、使用时安全性高。
3.5 干燥与制粒技术 喷雾干燥制粒是将中药提取液或含辅料的提取液集喷雾干燥、流化制粒于一体的一步制粒过程。喷雾干燥是对雾化后的物料进行干燥，干燥时间极快（3～10 s），干燥效率高，物料受热时间短，适合热敏性物料的干燥;喷雾干燥得到的产品物料流动性好，松散度好，可直接作为中药产品的原料。流化床干燥又称为沸腾干燥，是流化技术在物料干燥中的应用。其原理是通过在干燥室内通入干燥的热空气，使其中的湿颗粒凭借流动热空气的动能悬浮于干燥室中，使其呈流化态，同时通过热空气的流动及加热，对湿颗粒进行干燥。流化床干燥技术主要用于中药制剂中颗粒的干燥。其有着1）加热均匀，干燥速率快;2）产品质量均一且无污染;3）操作方法简便，省时省力等优点。此技术优势明显，适合推广于工业生产。
4 讨论与展望
中药配方颗粒坚持继承与创新的统一，作为中医理论指导下的中药，有着科学提取、加工、现代化检测手段。其中传统饮片加工炮制不变，药的外形变颗粒;汤剂的服法不变，服用方法变多;水溶的物质不变，生产方式变规范;药品名称功能主治不变，包装保管方法变;辨证论治处方特点不变，药内在质量变高。中药配方颗粒的研究过程中重视学术争鸣，专家参与之广泛，史无前例。重视学术争鸣，尊重不同的学术观点，主张用科学精神对待中药配方颗粒，在争鸣中求发展，在实践中看结果，从而促进了中药配方颗粒研究的不断深入;中药配方颗粒将基础研究、临床实践与成果转化紧密结合。用广泛的临床实践检验基础研究的成果，高度重视科研成果的转化以企业为纽带，将科研成果迅速产业化;中药配方颗粒有着科学的决策和政府支持。国家中医药管理局前瞻性科学决策关键时期相关政策的及时、强力支持：勇于突破旧的籓篱，敢于创造新的管理模式，与时俱进。所以，假以时日，针对汤剂的种种不足，配方颗粒完善自身，实现现代化、规范化、产业化发展可期。
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（2020-07-01收稿 责任编辑：王明）
基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1706900）;中国药科大学双一流建设创新团队项目（CPU2018GY11）作者简介：毛明强（1995.03—），男，硕士研究生在读，研究方向：制药工程，E-mail：750634767@qq.com通信作者：贾晓斌（1966.09—），男，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：方药物质基础“组分结构”理论、技术与应用，E-mail：jiaxiaobin2015@163.com;封亮（1981.03—），男，博士，副教授，博士研究生导师，研究方向：中药制剂与炮制，E-mail：wenmoxiushi@163.com
关键词 汤剂;煎煮特征;制备技术;中药配方颗粒;未来发展
Development and Application of Traditional Chinese Medicine Granules Preparation Technology Based on Decoction Characteristics
MAO Mingqiang1，2，ZHAI Yanmin1，3，FENG Liang1，JIA Xiaobin1
（1 School of Traditional Chinese Pharmacy，China Pharmaceutical University，Nanjing，211198，China; 2 School of Pharmaceutical Engineering & Life Science，Changzhou University，Changzhou 213164，China; 3 School of Pharmacy，Jiangsu University，Zhenjiang 212013，China）
Abstract The decoction is called “the soup liquid” in the old days，and refers to a liquid preparation obtained by soaking medicinal materials or coarse powder particles with water and then decoction in an appropriate amount to remove the residue and extract the juice.Under the guidance of traditional Chinese medicine（TCM）technology，the decoction can be added or subtracted according to the syndrome，and its usage is flexible.The general preparation methods such as decoction first，followed by decocting，package decoction，single decoction，and melting by heat are very important to the clinical efficacy of TCM.Under the guidance of TCM theory，traditional decoctions are used as a reference to achieve the goal of modernization，standardization and industrialization.This paper starts with the preparation of traditional decoctions，combining the pre-treatment technology of medicinal materials in formula granules.Aiming at extraction technology for different medicinal properties，high-efficiency and energy-saving concentration technology，dry granulation technology and other modern preparation technologies，the similarities and differences between the 2 were compared，providing ideas for the future development of formula granules.
Keywords Decoction; Characteristics of decocting; Preparation Technology; Chinese medicine formula granules; Future development
中圖分类号：R283.6文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.006
汤剂源于中药饮片，其临床应用最为广泛[1]，但存在一定的局限性，包括使用不方便，质量不稳定，疗效不易重现等问题。难以满足现代社会对药物（三小、三效、五方便）的要求。中药配方颗粒针的发展旨在解决汤剂面临的问题中药材经筛选，炮制，提取，浓缩，分离纯化，低温干燥，制粒包装等一系列流程制成中药配方颗粒[2]。中药配方颗粒在传统饮片汤剂的基础上进行技术改进，不仅保持原饮片药效、药性而且有着可辨证施治、随证加减，使用方便，质量稳定可控，药效易重现等优点[3]。从1987年提出改革和研究，到2016年拟制定出中药配方颗粒的国家统一标准，历经30余年发展，足以彰显其重要程度。 1 中药汤剂传统制备技术
汤剂作为中医传统的治疗手段，其制备方法很大程度上影响着疗效。传统汤剂的制备包括先煎、后下、包煎、单煎、烊化等。
先煎指在汤剂的制备中，某些药材首先单独煎煮，不与其他药材同下。先煎的目的主要是使某些中药材充分溶解，增加其有效成分的溶出;或是降低药物毒性，减少其对人体的刺激与不良反应。针对此种，可将需先煎的中药材分为3类。见表1。1）有效成分难以溶出的：矿石类、动物角甲类因其质地坚硬难以吸收其有效成分，需得适宜粉碎后先煎。此外，某些植物药如天竺黄、石斛、芦根、夏枯草、竹茹等因其质量较小而所需用量较大需得先煎使其有效成分充分溶出，后续则会考虑取先煎得澄清汤汁代替水另煎他藥。2）有毒中药需得先煎1～2 h以降低药物毒性方便予人用药。以附子为例，现代研究表明，附子中含量较高的双酯型C19二萜生物碱有较强毒性[4]。药理学研究表明，附子毒性主要是心脏毒性，而将双酯型C19二萜生物碱转化为单酯型则毒性降低[5-6]。双酯型生物碱不稳定，煎煮1 h基本消失，留下较为稳定的单酯型生物碱[7]。在《伤寒论》中，葛根汤中记载：“上以水一斗，先煮麻黄、葛根减二升，去白沫……”。先煎可使葛根较好的溶出有效成分，现代研究表明升麻葛根汤中葛根素的含量与葛根的煎煮时间有关，葛根入汤剂宜先煎，最佳煎煮时间为先煎15 min[8]。茯苓、茵陈、瓜蒌等在《伤寒论》中均因量大不易煎出，选择先煎。桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤中记载：以水一斗二升，先煮蜀漆减二升……”。先煎蜀漆为降低其毒性。麻黄汤记载：“以上四味，以水九升……”。现代研究表明，麻黄中麻黄碱成分可兴奋交感神经，可引起兴奋、心悸、失眠等症状。先煎则可破坏部分麻黄碱，以此降低麻黄碱带来的不良反应[9]。麻黄发挥解表发汗作用的成分为挥发油，先煎可使其挥发降低了挥发油的含量。此外，张仲景在先煎的基础上提出：“先煮去上沫”。麻黄味苦，浊沫又令人恶心。在含有麻黄的相关汤剂中采用先煮去上沫可有效缓解兴奋、心悸、失眠、过度发汗等不良反应，减少不良反应的同时，增强疗效，还改善口感。小、大青龙汤、桂枝麻黄各半汤、桂枝加葛根汤、桂枝二越婢一汤、等方剂中均采用了先煮去上沫的方法。
后下指在其他中药材快煎好时下入煎锅。需后下的中药材一般分为2类。见表2。1）气味芳香解表类药材，久煎导致有效成分挥发而降低药效。（多为挥发油一类物质）。2）虽无芳香气味但久煎易破坏其有效成分类药材。在《伤寒论》中用于后下的药材为桂枝、豆豉与大黄。桂枝人参汤记载：“以水九升，先煮四味……”。桂枝中含有挥发油成分，为防止桂枝解表之力消退，桂枝汤后下，使其气锐先行以解表。豆豉应用则较广，栀子豉汤、栀子甘草豉汤、栀子生姜豉汤等均有后下记载。主要发挥其清热解表之功效。大承气汤记载：“以水一斗，先煮二物……”。现代研究表明，大黄致泻的主要成分为结合性的蒽醌苷和二蒽酮苷[10]。周文卷等[11]研究发现，短时间煎煮（15 min）蒽醌苷和二蒽酮苷可煎出，但久煎后，蒽醌类化合物及结合性大黄酸分解，煎出大量鞣酸成分，减弱其泻下作用。刘静琰等[12]研究发现，生大黄煎煮7 min、9 min、10 min等对小鼠的泻下指数较高，差异有统计学意义。当大黄利用其通便泻下功效时需得后下，不宜久煎。
包煎指将药物用纱布进行适当的包裹后再与其他药材一起煎煮的方法。2015版《中华人民共和国药典》[29]规定葶苈子、车前子、辛夷、旋覆花、海金沙、蒲黄、滑石粉、蛤壳粉、儿茶等9味中药入汤时需要包煎。可将需包煎的中药材分成4类。见表3。1）易使汤液黏稠的。现代研究表明，葶苈子中葶苈子多糖与车前子中多糖、车前子胶为黏液质的主要活性成分，在复方制剂时影响其他药物活性成分的溶出，需得包煎[30-31]。2）有异物能混入汤剂的旋覆花、辛夷此2种药物均含有绒毛，极易混入汤液刺激患者咽喉带来不适。煎药时需得包煎，防止绒毛等异物进入汤液。3）质地较轻，易漂浮于表面的，不包煎导致粉末漂浮于水面，难以充分提取其有效成分，需得包煎。4）易使药液浑浊的，如儿茶，聂安政等[31]认为：儿茶含大量缩合鞣质，直接煎煮会产生大量絮状沉淀，影响其他药物有效成分溶出的同时，也会影响过滤效果，需得包煎。此外，除上述9种药物外，刘兆全[32]认为全蝎身体后部有锐钩状毒刺，为防止患者误食也需纱布包裹进行包煎。
单煎又称另煎。一般用于名贵药材如高丽参、鹿茸、西洋参、麝香、三七、蛇胆、冬虫夏草等，为避免其中有效成分流失或被其他共煎药材吸收，一般单煎取汁，根据实际情况另服或与其他药汁兑服。此外，若药材有共煎、后下等均不理想的状况，可考虑单煎后与其他药汁兑服。如芒硝单煎5～10 min再与其他药汁兑服。
烊化指将胶类药材放入水中或加入少许黄酒蒸化或已煎好的药液中溶化。适于阿胶、鹿角胶、龟胶、饴糖、蜂蜜等黏性大的药物。此类药物容易烧焦，与其他药物共煎时又易于粘黏其他药物，导致其他药物活性成分不易析出。针对此类缺点，一般将其加入开水单独溶化，再冲入药液兑服;或者将其直接加入沸腾药液中溶化服用。如《伤寒论》中，猪苓汤记载：“以水四升，先煮四味，取两升……”。可用于小便不利，发热，咳嗽、呕恶、下利，舌红苔白或微黄等症状。
2 中药配方颗粒发展思路
中药配方颗粒依据中医理论指导，以标准煎剂为对照，目标是研制出安全、有效、质量稳定，与饮片汤剂物质基础相一致的便捷而标准化的配方颗粒。所以对中药配方颗粒的研究以药材出发，明确品种来源，对中药材产地、基原进行研究，对中药饮片炮制研究后对药材与饮片进行质量控制以确定好药材与饮片[33];经提取、浓缩、分离纯化、低温干燥、制粒包装等一系列流程完成制备工艺的研究。见图1。传统饮片汤剂有着使用不方便，质量不稳定，疗效不易重现等问题。难以满足现代社会对药物的要求。而配方颗粒不仅保持原饮片药效、药性而且有着可辨证施治、随证加减，使用方便，质量稳定可控，药效易重现等优点。 3 中药配方颗粒制备技术
从当前的研究发现，中药配方颗粒现代新型制备技术针对传统汤剂制备技术出现的一些问题进行一定改进，可有效增加有效物质溶出、提高生产效率、减少有效成分损失。
3.1 药材前处理技术 传统汤剂多为饮片浸泡后煎煮，对于一些矿石类，贝壳类，动物甲角类因其质地坚硬难以吸收其有效成分考虑采用先煎的方法，企图通过增加煎煮时间而增加药物有效成分溶出。针对此类问题，配方颗粒考虑将饮片进行一个粉碎的前处理，而一些将传统的粉碎技术有着生产效率低下、易污染等缺点。现代生产技术中超微粉碎技术则脱颖而出，其利用外加机械力或流体动力的方法，可将物料颗粒粉碎至微米级超微粉，采用超微粉碎技术可以實现中药材的微粉化，从而达到细胞水平的粉碎[34-35]，一般认为超微粉碎可将中药微粉的粒径粉碎至小于75 μm[36]。药材经过超微粉碎后其细胞壁遭到破坏，提取溶剂可直接接触胞内的有效组分，溶出率大大提高，提取率得到增加，同时提高了饮片的利用率，节省中药材资源。超微粉碎设备的粉碎速度要远高于普通的机械粉碎且超微粉碎过程中不会局部过热，粉碎效率要远高于普通粉碎且所得粉末产品质量高。除此之外，超微粉碎还有着使粉末均匀，成型性好，改善了顺应性、可控性强，适用范围广、节约物料，可持续化利用药材、增加药物有效成分的均一性、增加药物的吸收，提高生物利用率等优点[37-38]，可应用于传统汤剂中需要先煎一类的药物。超微粉碎设备主要有机械粉碎机、振动磨、气流式粉碎机（流能磨）等等[39]。
3.2 针对不同药性的提取技术
中药的提取是溶剂进入药材，将有效成分从固相转移到液相的过程。传统提取多为静态提取，如浸渍法、煎煮法、渗透法、水蒸气蒸馏法等。传统煎煮法应用最为广泛，但是存在着煎煮温度高，煎煮时间长，耗能大，效率低等缺点。像一些挥发性、热敏性成分都不易久煎，所以传统汤剂采用后下的手段防止此类成分损失。现代提取技术考虑饮片中不同成分的不同性质加以提取，提高生产效率的同时，减少有效物质的损失。
3.2.1 挥发性成分的提取 挥发油类有效成分的传统提取方法是水蒸气蒸馏法，但水蒸气蒸馏法有提取率低、提取时间长、有效成分不稳定等缺点，而超临界流体萃取技术（SFE-CO2）并不存在上述问题。超临界流体是指温度超过临界温度和压力超过临界压力的高密度流体。此时的超临界CO2具有很强的溶解能力，同时还具有类似于和气体相近的高扩散性、低黏度、低表面张力等特性，与待分离的物质接触可以选择性的将极性、沸点、分子量不同的成分萃取出来。超临界流体萃取技术不存在相变过程，不需要高温加热，不必回收溶剂，操作方便，大大缩短了工艺流程，节约能耗，且在提取时几乎能保留中药中的全部有效成分，产品纯度高。由于分子量较小，挥发油在超临界流体中溶解性能良好，多数挥发油都可采用该技术进行提取[40]，可广泛应用于传统煎剂含有挥发油一类的后下药物，节约了生产步骤。
3.2.2 脂溶性成分的提取 对于丹参传统提取方法为水提法，而有研究表明采用SFE-CO2萃取后丹参酮ⅡA的提取量为191.75 mg，提取率达76.70%;而传统水回流提取法丹参酮ⅡA的提取量为100.25 mg，提取率为40.10%[41]。使用超临界CO2萃取可以极大提高丹参中难溶性成分含量。此外，超临界CO2萃取还可提高单味中药中黄酮类、生物碱类、皂苷、多糖类物质含量。
3.2.3 热敏性成分的提取 1）连续动态逆流提取是指在提取过程中，物料与溶剂在同一时刻、相反方向进行连续运动。本法通过机械传输，连续定量投料，浓度梯度可以始终保持在较高水平，从而形成较大的传质推动力，药液出来即可达到较高浓度。魏梅等[42]发明利用连续逆流能长时间保持溶质与溶媒之间高浓度差，提高蛇床子素在提取过程中的物理溶出转移率;并能以较低温度提取的特点，进行连续温浸提取，减少了热敏性成分的降解破坏;并解决了抽液出渣困难等问题，极大提高了生产效率。刘燎原[43]研究发现，较常规罐提取工艺，连续动态逆流提取不仅溶剂的消耗量少，而且出膏率、丹酚酸B的转移率明显提高。将提取液降温处理，可以避免热敏性成分分解，进一步提高了丹酚酸B的转移率。动态逆流提取技术在中药提取中有着广泛的运用，中药中的黄酮类、皂苷类、多糖类、生物碱类、酚酸类、挥发油类物质都可用该技术提取。本法有着有效成分提取率高、连续生产效率高、耗能低等优点。2）酶法提取是选用合适的酶对待提取药材饮片进行预处理，以降低中药植物细胞壁和细胞间质等带来的阻力，从而提高提取效率的一种现代提取辅助技术。主要步骤为首先用合适的酶对待提取饮片进行酶解处理以破坏其细胞壁及细胞间质;其次通过高温将酶灭活后加入提取溶剂对目标成分进行提取。酶法提取技术是以中药植物药细胞壁及细胞间质中纤维素、果胶为目标，使用特定的酶对其进行酶解破坏，反应温度较回流提取等提取方法低，反应过程温和;且由于酶具有高度的选择性，只对特定的底物起作用，故有效成分不会受到影响。该特点在对有效成分热稳定性差或有效成分含量低的中药的提取中尤其适用。此外如薛璇玑等[44]在酶法萃取的基础上结合其他技术如半仿生萃取可有效增加提取效率。
3.2.4 其他一些现代提取技术 此类技术大多节能且高效，优点明显，如微波辅助提取将提取器置于微波加热器中，利用微波产生的能量辅助提取，从而达到从中药中提取有效成分的目的。利用药材的热特性，使用微波对药材饮片进行加热，药材饮片组织内部的水等极性物质吸收微波后迅速升温，使细胞内压力不断增加直至细胞壁破裂，胞内的有效成分渗入溶剂，从而达到提取目的。所以微波提取术有着选择性迅速加热，微波能量利用率高且节能，目标组分提取量多质优等优点。目前微波提取技术已较多应用于黄酮类、生物碱类、多糖类、蒽醌类、有机酸类等中药有效成分的提取中。如郭秋珊等[45]利用微波萃取对黄芪多糖成分进行鉴定得到5种单糖以葡萄糖比重最大。 3.3 β-环糊精包合技术 β-环糊精包合工艺，以α-1，4糖甙键连接而成的一种环状低聚糖化合物将药物分子包裹于其中形成一类非键化合物的制备技术。药物与β-环糊精形成包合物以后，具有提高难溶药物的溶解度，促进药物的吸收，增强药物的稳定性等优点。常见的包合物的制备方法有饱和水溶液法、超声法、研磨法、气-液法、冷冻干燥法等[46]。传统实验中将挥发油直接喷洒在药物中易造成挥发油的损失，采用挥发油β-环糊精包合工艺可以增强配方颗粒的稳定性，提高其药物利用度以此来保证临床药效。如现代研究[47]制备长春胺与羟丙基-β-环糊精的包合物后，显著改善了长春胺的热性质、水溶性以及稳定性。考虑到传统煎剂中含挥发油成分药物多采用“后下”技术，β-环糊精包合工艺可有效保护挥发油类物质的损失。
3.4 浓缩技术 传统汤剂多根据经验，将药汁煎煮至一定程度喝下。配方颗粒的制备过程中多考虑药物性质，从节能环保高效的角度出发设计浓缩手段。1）冷冻浓缩技术是近年发展起来的一种新型溶媒溶质分离技术，该技术是在常压下将温度降至溶媒凝固点以下，使溶媒结成冰晶后再利用机械手段不断从体系中除去，以达到分离溶媒和溶质的目的，该法通常用于分离溶媒为水的稀溶液，与以水作溶媒的传统煎剂完美契合。常见为悬浮冷冻浓缩技术，其可防止药液中热敏性有效成分以及易挥发的芳香类化合物被破坏，可有效抑制药液中多余的化学反应、理化性质变化等，且整个过程能耗低。此外，在低温下进行操作还可在一定程度抑制环境中微生物的活性，可防止微生物导致的有效成分的霉变、变性等，有效降低了操作过程中的污染。2）MVR浓缩技术是一种新兴节能的高效溶媒溶质分离技术，该技术利用清洁能源产生加热蒸汽用于蒸发并可对自身产生的蒸汽进行二次利用，以达到环保高效节能的目的，是近10年在制药行业应用的新型溶媒溶质分离技术。溶媒溶质的分离则主要采用分段式蒸发浓缩，在溶媒溶质分离前设定最终浓缩液的目标浓度，当提取液经过第一次浓缩后若无法达到目标浓度则会经由真空泵重新泵回蒸发器，反复进行蒸发浓缩，直至浓度达到目标浓度。此方法高效节能环保、设备精简、成本低、使用时安全性高。
3.5 干燥与制粒技术 喷雾干燥制粒是将中药提取液或含辅料的提取液集喷雾干燥、流化制粒于一体的一步制粒过程。喷雾干燥是对雾化后的物料进行干燥，干燥时间极快（3～10 s），干燥效率高，物料受热时间短，适合热敏性物料的干燥;喷雾干燥得到的产品物料流动性好，松散度好，可直接作为中药产品的原料。流化床干燥又称为沸腾干燥，是流化技术在物料干燥中的应用。其原理是通过在干燥室内通入干燥的热空气，使其中的湿颗粒凭借流动热空气的动能悬浮于干燥室中，使其呈流化态，同时通过热空气的流动及加热，对湿颗粒进行干燥。流化床干燥技术主要用于中药制剂中颗粒的干燥。其有着1）加热均匀，干燥速率快;2）产品质量均一且无污染;3）操作方法简便，省时省力等优点。此技术优势明显，适合推广于工业生产。
4 讨论与展望
中药配方颗粒坚持继承与创新的统一，作为中医理论指导下的中药，有着科学提取、加工、现代化检测手段。其中传统饮片加工炮制不变，药的外形变颗粒;汤剂的服法不变，服用方法变多;水溶的物质不变，生产方式变规范;药品名称功能主治不变，包装保管方法变;辨证论治处方特点不变，药内在质量变高。中药配方颗粒的研究过程中重视学术争鸣，专家参与之广泛，史无前例。重视学术争鸣，尊重不同的学术观点，主张用科学精神对待中药配方颗粒，在争鸣中求发展，在实践中看结果，从而促进了中药配方颗粒研究的不断深入;中药配方颗粒将基础研究、临床实践与成果转化紧密结合。用广泛的临床实践检验基础研究的成果，高度重视科研成果的转化以企业为纽带，将科研成果迅速产业化;中药配方颗粒有着科学的决策和政府支持。国家中医药管理局前瞻性科学决策关键时期相关政策的及时、强力支持：勇于突破旧的籓篱，敢于创造新的管理模式，与时俱进。所以，假以时日，针对汤剂的种种不足，配方颗粒完善自身，实现现代化、规范化、产业化发展可期。
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（2020-07-01收稿 责任编辑：王明）
基金项目：国家重点研发计划项目（2018YFC1706900）;中国药科大学双一流建设创新团队项目（CPU2018GY11）作者简介：毛明强（1995.03—），男，硕士研究生在读，研究方向：制药工程，E-mail：750634767@qq.com通信作者：贾晓斌（1966.09—），男，博士，教授，博士研究生导师，研究方向：方药物质基础“组分结构”理论、技术与应用，E-mail：jiaxiaobin2015@163.com;封亮（1981.03—），男，博士，副教授，博士研究生导师，研究方向：中药制剂与炮制，E-mail：wenmoxiushi@163.com