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摘要：CIP是清洗的一种形式，同样SIP消毒或者灭菌的一种形式。伴随着当前我国的食品药品质量监督体系的进一步完善，对于药品质量的要求逐步提升，在药品生产过程中，如何保证药品质量的稳定成为制药企业在生产环节的监管重点。本文以在线清洗（CIP）和在线灭菌（SIP）的概念、基本要求、结构设计等为基本切入点，结合相关的工作经验，对当前制药设备中CIP产品与SIP产品的科学性和有效性进行了深入的分析和讨论，并给出了一些相关建议。
关键词：制药设备；CIP与SIP；问题研究
对于制药企业而言药品质量安全是重中之重，这就要求制药设备在满足药品生产工艺要求的同时，必须保障设备的可靠性，近年来国内制药设备中开始出现具有在线清洗（CIP）与在线灭菌（SIP）功能的新型产品，然而这类能否真正实现“原安装位置不作拆卸、移动”条件下完成规定清洗、灭菌作业，其设计、应用是否具备科学性，依然值得探讨，本文通过对相关原理与要求的分析，就制药设备CIP与SIP的相关问题作出探讨。
一、CIP与SIP概念
根据国内权威GMP专著《药品生产验证指南》中相关概念的论述，所谓CIP（在线清洗）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成清洁工作；SIP（在线灭菌）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成蒸汽灭菌工作。
根据这一定义，能实现CIP与SIP功能的制药设备，需要满足的前提条件是“原安装位置不作拆卸、移动”，这是被称为CIP与SIP功能产品的基本要求，同时也是其区别于人工清洗（灭菌）操作的重要标志。
二、GMP对清洗与灭菌的要求
（一）GMP对清洗的要求
GMP对清洁（清洗）的定义是：在系统（设备）中的各种残留物（含微生物及其代谢产物）总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性。这就要求清洗作业必须通过有效手段完全清除可能粘附在制药设备、管道上的产品、杂质及其他残留物，以保证不对下批次产品的疗效、质量及安全性造成影响。由此可见，产品生产过程中的残留物性质、设备结构和材质、使用的清洗方式这三点是决定制药设备清洁程度的关键所在。
CIP（在线清洗）与人工清洗的目的一致，这就要求CIP必须涵盖人工清洗所完成的清洁步骤，其清洗过程一般包括预洗——清洗——淋洗——干燥。在满足“原安装位置不作拆卸、移动”的前提条件下，CIP不仅要达到优于人工清洗的清洁效果，而且要保证清洗过程的可靠性。
（二）GMP对灭菌的要求
在众多灭菌方法中，湿热灭菌作为一种古老的除菌方式应用广泛，GMP对灭菌的要求中提出的蒸汽灭菌方式正是来源于此，其对灭菌的具体要求包括三个方面：
（1）灭菌操作需使用饱和蒸汽。蒸汽灭菌原理是依靠蒸汽与物品的热传递和蒸汽冷凝时产生冷凝水的水合作用来达到灭菌效果。相关试验表明，饱和蒸汽只存在于水汽分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。，与干热空气、过热蒸汽相比较，饱和蒸汽的穿透性具有明显優势。
（2）蒸汽灭菌周期。空气排出是蒸汽灭菌设计中的普遍问题，这种现象会导致灭菌部分的温度降低，阻碍了蒸汽对被灭菌物品的穿透力，从而降低了蒸汽与被灭菌物品的热交换效率，无法达到灭菌效果。针对这一问题，在蒸汽灭菌系统中，对于灭菌周期必须进行有效控制，通过重立置换、脉冲期等方式来达到空气排放的目的。
（3）灭菌的验证。灭菌验证的内容包括：灭菌方式、工艺参数及运行标准的验证；灭菌程序监控方法；关键参数的变化范围；自动、手动控制的操作步骤。对于SIP设备的灭菌验证包括：系统中中应设置合理的空气、冷凝水排放口，SIP的“冷点”处应当设置温度监控探点。
三、制药设备中CIP与SIP相关问题研究
（一）制药设备中CIP相关问题的探讨
1.从结构上对CIP分析
当前很多制药设备只是以CIP作为吸引客户的噱头，实际上只是附带清洗喷头的普通产品。例如在搅拌容器的上封头内侧设置清洗喷头，以喷淋方式达到清洁目的，这种结构是否可以称为CIP？这显然是不符合CIP定义的，因为清洗喷头的设置位置使得在其运作过程中搅拌器底部、上封头内侧表面与密封装置表面的残留物能否得到有效清洁依然值得商榷，为了确保其清洁验证达到相关标准要求，必须对喷头进行拆卸清洗，这与“原安装位置不作拆卸、移动”相悖。
2.从完整性上对CIP分析
CIP设备的完整性主要体现在两个方面，一是控制过程的完整性，二是系统设计的完整性。以某冻干机为例，其CIP系统分为内、外两部分。机外部分的组成部件包括：清洗用水贮罐、多级泵和自动控制阀，机内部分包括分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球，CIP控制系统由PLC实现全自动化控制。由此可见，较完整的CIP设备应满足以下条件：包括预洗、清洗与淋洗基本过程；CIP布置由动态模拟设计确定；设计确定清洗的基本参数；清洗过程由PLC程序控制。
（二）制药设备中SIP相关问题的探讨
1.从结构上对SIP分析
国内多数SIP产品只是带有蒸汽喷头的一般设备，没有疏水器、真空系统的设置，只能依靠出料底阀的开启完成蒸汽灭菌过程。比如一个带蒸汽喷头容器，在灭菌过程中进入大量空气，蒸汽密度不足，无法产生冷凝水，不具备蒸汽灭菌作用。这样的SIP设备灭菌效果不佳，无法达到药品生产的安全要求，如果要实现理想灭菌效果，则必须对设备进行拆卸，这无疑有违SIP设备的定义要求。
2.从完整性上对SIP分析
SIP产品的完整性主要体现在两方面，一是设备结构，二是控制系统。设备结构的完整性要求设置合理的疏水器，保障空气的顺利排出，同时蒸汽进入的速度应当得到有效控制，以提高设备的灭菌效果。控制系统作为SIP产品顺利运行的保障，其重要性不可忽视。在电气控制上，采用微电脑进行控制，对灭菌过程进行监控，以便根据状况调整相关参数，灭菌室应设置内部压力与温度的测量口，考虑压力状况与灭菌周期的变化，对排空采用全自动控制系统。
四、结语
药品质量安全是重中之重，当前我国也不断对加强对药物的质量控制。制药设备往往用于生产完全不同药性、不同疗效的药品，在生产操作，尤其是批次更换和产品更换时，对于制药设备的清洁和灭菌处理成为确保药品质量安全的关键所在。因此，CIP与SIP产品的研发应用需参照制药工艺加以改良，避免药品污染，稳定药品质量，保障人民用药安全。
参考文献：
[1]配液、CIP/SIP自动控制系统及智能温控系统[J].机电信息，2013（20）：64.
[2]陈肖坤熊熊.过热水CIP和SIP系统为无菌原料药生产构建防线[N].中国医药报，2005/10/08（008）.
[3]陈肖坤，熊熊.无菌原料药生产过程采用过热水的CIP和SIP系统[J].医药工程设计，2005（03）：14-17.
关键词：制药设备；CIP与SIP；问题研究
对于制药企业而言药品质量安全是重中之重，这就要求制药设备在满足药品生产工艺要求的同时，必须保障设备的可靠性，近年来国内制药设备中开始出现具有在线清洗（CIP）与在线灭菌（SIP）功能的新型产品，然而这类能否真正实现“原安装位置不作拆卸、移动”条件下完成规定清洗、灭菌作业，其设计、应用是否具备科学性，依然值得探讨，本文通过对相关原理与要求的分析，就制药设备CIP与SIP的相关问题作出探讨。
一、CIP与SIP概念
根据国内权威GMP专著《药品生产验证指南》中相关概念的论述，所谓CIP（在线清洗）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成清洁工作；SIP（在线灭菌）是指系统或者大型设备能够在原安装位置不作拆卸、移动的前提下完成蒸汽灭菌工作。
根据这一定义，能实现CIP与SIP功能的制药设备，需要满足的前提条件是“原安装位置不作拆卸、移动”，这是被称为CIP与SIP功能产品的基本要求，同时也是其区别于人工清洗（灭菌）操作的重要标志。
二、GMP对清洗与灭菌的要求
（一）GMP对清洗的要求
GMP对清洁（清洗）的定义是：在系统（设备）中的各种残留物（含微生物及其代谢产物）总量低至不影响下批产品的规定疗效、质量和安全性。这就要求清洗作业必须通过有效手段完全清除可能粘附在制药设备、管道上的产品、杂质及其他残留物，以保证不对下批次产品的疗效、质量及安全性造成影响。由此可见，产品生产过程中的残留物性质、设备结构和材质、使用的清洗方式这三点是决定制药设备清洁程度的关键所在。
CIP（在线清洗）与人工清洗的目的一致，这就要求CIP必须涵盖人工清洗所完成的清洁步骤，其清洗过程一般包括预洗——清洗——淋洗——干燥。在满足“原安装位置不作拆卸、移动”的前提条件下，CIP不仅要达到优于人工清洗的清洁效果，而且要保证清洗过程的可靠性。
（二）GMP对灭菌的要求
在众多灭菌方法中，湿热灭菌作为一种古老的除菌方式应用广泛，GMP对灭菌的要求中提出的蒸汽灭菌方式正是来源于此，其对灭菌的具体要求包括三个方面：
（1）灭菌操作需使用饱和蒸汽。蒸汽灭菌原理是依靠蒸汽与物品的热传递和蒸汽冷凝时产生冷凝水的水合作用来达到灭菌效果。相关试验表明，饱和蒸汽只存在于水汽分界线上，即温度与压力之间的关系是固定的。，与干热空气、过热蒸汽相比较，饱和蒸汽的穿透性具有明显優势。
（2）蒸汽灭菌周期。空气排出是蒸汽灭菌设计中的普遍问题，这种现象会导致灭菌部分的温度降低，阻碍了蒸汽对被灭菌物品的穿透力，从而降低了蒸汽与被灭菌物品的热交换效率，无法达到灭菌效果。针对这一问题，在蒸汽灭菌系统中，对于灭菌周期必须进行有效控制，通过重立置换、脉冲期等方式来达到空气排放的目的。
（3）灭菌的验证。灭菌验证的内容包括：灭菌方式、工艺参数及运行标准的验证；灭菌程序监控方法；关键参数的变化范围；自动、手动控制的操作步骤。对于SIP设备的灭菌验证包括：系统中中应设置合理的空气、冷凝水排放口，SIP的“冷点”处应当设置温度监控探点。
三、制药设备中CIP与SIP相关问题研究
（一）制药设备中CIP相关问题的探讨
1.从结构上对CIP分析
当前很多制药设备只是以CIP作为吸引客户的噱头，实际上只是附带清洗喷头的普通产品。例如在搅拌容器的上封头内侧设置清洗喷头，以喷淋方式达到清洁目的，这种结构是否可以称为CIP？这显然是不符合CIP定义的，因为清洗喷头的设置位置使得在其运作过程中搅拌器底部、上封头内侧表面与密封装置表面的残留物能否得到有效清洁依然值得商榷，为了确保其清洁验证达到相关标准要求，必须对喷头进行拆卸清洗，这与“原安装位置不作拆卸、移动”相悖。
2.从完整性上对CIP分析
CIP设备的完整性主要体现在两个方面，一是控制过程的完整性，二是系统设计的完整性。以某冻干机为例，其CIP系统分为内、外两部分。机外部分的组成部件包括：清洗用水贮罐、多级泵和自动控制阀，机内部分包括分布在真空冷凝器及干燥箱内的喷嘴及喷球，CIP控制系统由PLC实现全自动化控制。由此可见，较完整的CIP设备应满足以下条件：包括预洗、清洗与淋洗基本过程；CIP布置由动态模拟设计确定；设计确定清洗的基本参数；清洗过程由PLC程序控制。
（二）制药设备中SIP相关问题的探讨
1.从结构上对SIP分析
国内多数SIP产品只是带有蒸汽喷头的一般设备，没有疏水器、真空系统的设置，只能依靠出料底阀的开启完成蒸汽灭菌过程。比如一个带蒸汽喷头容器，在灭菌过程中进入大量空气，蒸汽密度不足，无法产生冷凝水，不具备蒸汽灭菌作用。这样的SIP设备灭菌效果不佳，无法达到药品生产的安全要求，如果要实现理想灭菌效果，则必须对设备进行拆卸，这无疑有违SIP设备的定义要求。
2.从完整性上对SIP分析
SIP产品的完整性主要体现在两方面，一是设备结构，二是控制系统。设备结构的完整性要求设置合理的疏水器，保障空气的顺利排出，同时蒸汽进入的速度应当得到有效控制，以提高设备的灭菌效果。控制系统作为SIP产品顺利运行的保障，其重要性不可忽视。在电气控制上，采用微电脑进行控制，对灭菌过程进行监控，以便根据状况调整相关参数，灭菌室应设置内部压力与温度的测量口，考虑压力状况与灭菌周期的变化，对排空采用全自动控制系统。
四、结语
药品质量安全是重中之重，当前我国也不断对加强对药物的质量控制。制药设备往往用于生产完全不同药性、不同疗效的药品，在生产操作，尤其是批次更换和产品更换时，对于制药设备的清洁和灭菌处理成为确保药品质量安全的关键所在。因此，CIP与SIP产品的研发应用需参照制药工艺加以改良，避免药品污染，稳定药品质量，保障人民用药安全。
参考文献：
[1]配液、CIP/SIP自动控制系统及智能温控系统[J].机电信息，2013（20）：64.
[2]陈肖坤熊熊.过热水CIP和SIP系统为无菌原料药生产构建防线[N].中国医药报，2005/10/08（008）.
[3]陈肖坤，熊熊.无菌原料药生产过程采用过热水的CIP和SIP系统[J].医药工程设计，2005（03）：14-17.