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【摘 要】近年来，随着研究的进一步深入，使得我们对PDGF/PDGFR在疾病发生中的作用了解更加深入。本文在现有国内外研究资料的基础上，简单介绍PDGF/PDGFR的来源及分子结构，着重从对疾病影响方面对PDGF/PDGFR的作用进行综述，从而为疾病的发病机制、诊断和治疗及预防提供更为科学的理论依据。
【关键词】PDGF；受体；疾病
【中图分类号】R635 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3577-02
1 PDGF来源
血小板衍生化生长因子（Platelet-derived growth factor ，PDGF）是在1970s 发现的一种由血小板释放的细胞因子，是血小板a颗粒的组成部分，主要由血小板的前体细胞产生， 还可由多种血细胞、组织细胞和某些肿瘤细胞产生[1]。PDGF最初被分离出来是由于其对成纤维细胞、平滑肌细胞和胶质细胞等表现出的强大促分裂活性，之后的研究发现它也能够参细胞的迁移、生存及凋亡[2-3]。
2 PDGF及PDGF受体家族
2.1 PDGF
既往研究认为PDGF有两种基因A和B，也就存在三种具有生物学活性的PDGF蛋白：AA， BB 和AB[4]。之后的4年中又相继发现了PDGF的其他两个成员，即PDGF-CC和PDGF-DD[5-6]。因此，PDGF家族由这5个成员组成，其中PDGF-A，B是以有活性的形式分泌的，由二硫键连接形成PDGF-AA，AB和BB二聚体，而PDGF-C 链和PDGF-D链与其他不同，他们只能够以同型二聚体的形式而且是以非活性的形式分泌，且这种形式只有水解掉其CUB区域才能够被激活[7-8]。
2.2 PDGF受体
PDGF受体（PDGF receptors，PDGFRs）是一种分子量为170-180KD的单链跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它有a和β两个亚单位，形成三种不同的二聚体亚型即PDGFR-aa，PDGFR-aβ和PDGFR-ββ。PDGF-BB 是比较常见的配体，对于三种PDGF受体均能够使其活化；PDGF-AB和PDGF-CC 能够活化PDGFR-aa和 PDGFR-aβ；PDGF-DD能够活化PDGFR -ββ，偶而也能活化PDGFR-aβ；PDGF-AA具有选择性，只能活化PDGFR-aa[9]。具体见下图：
图1：PDGF和PDGFR的相互作用
3 PDGF/PDGFR与疾病发生的关系
PDGF及PDGFR突变的动物通常会表现出一些和人类疾病发生相类似的表型，具有这些表型的动物可以成为疾病研究的动物模型，更重要的是，通过研究PDGF/PDGFR与疾病的相关性，可以进一步阐明相关疾病发生的具体机制，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供科学依据。
3.1 PDGF/PDGFR与动脉粥样硬化发生的关系
正常动脉中PDGF表达很低，但在动脉粥样硬化发生时，PDGF表达量明显增加。在动脉粥样硬化发生过程中， 受损的血管内皮及其功能的异常能够促进内皮细胞、血小板及单核巨噬细胞释放大量的PDGF，而PDGF与相应的受体结合进而促进单核细胞粘附，促进内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞增殖，促进平滑肌细胞迁移，促进泡沫细胞的形成，还能够促进胆固醇合成、低密度脂蛋白受体表达及细胞外基质沉积[10 -11]。而这些过程都与动脉粥样硬化的发生密切相关。
3.2 PDGF/PDGFR与纤维增生的关系
PDGF的过分激活与肺及肝脏的纤维化有关。过量表达的PDGF-BB在各种主要表现为肺胶原纤维堆积的肺纤维变性疾病中具有重要作用。肺纤维化过程中过表达的PDGF-BB能够促进成纤维细胞的增殖并向病变局部集中，最终形成大量胶原纤维[12]。肝纤维化的主要原因是各种原因导致的肝损伤引发肝星状细胞（Hepatic stellate cells， HSC）的活化和增殖。而PDGF是已知最强的促HSC增殖的细胞因子，对HSC的活化、增殖及细胞外基质（Extracellular matrix， ECM）的生成均有明显的促进作用[13-14]。
3.3 PDGF/PDGFR与肾脏疾病的关系
PDGF在以炎症和系膜细胞增生为主要表现的肾脏疾病的发病中起重要作用，其表达的上调能够增加肾炎发展为肾小球硬化及肾衰的可能[15]。有人对儿童肾病综合症的研究发现在整个疾病过程中PDGF的表达量明显上调，且监测PDGF表达水平对疾病治疗有一定的指导意义[16]。PDGF抑制剂的使用能够有效抑制肾脏致病性间质的增殖[17]。。总之，PDGF通过促进系膜细胞增殖和迁移等多种机制在增生性和炎性肾病发生发展中起重要作用。
3.4 PDGF/PDGFR与肿瘤的关系
PDGF和人类肿瘤密切相关，在肿瘤组织中通过自分泌和旁分泌形式过度表达和激活的PDGF/PDGFR可促进肿瘤细胞的增殖、转化和迁移能力，导致肿瘤的发生和恶化[18]。如人类胃癌发生发展中PDGF高表达且和疾病的严重程度密切相关，目前已成为预知胃癌发生的重要标志[19]。而皮肤纤维素瘤、恶性血液病、胶质瘤等多种肿瘤发病过程中也伴随PDGF信号的激活和PDGFR表达上调[20]。最近的研究发现抑癌基因Ink4a-Arf在人类恶性胶质瘤中突变，这样的结果将更加有利于胶质瘤中PDGF诱导的肿瘤的发展和恶化[1]。
3.5 PDGF/PDGFR与创伤的关系
PDGF除了致病外还能通过促进伤口愈合，对创伤恢复发挥积极作用。創伤愈合过程主要有3步，而PDGF在各个阶段都发挥作用[21]：（1）炎症反应阶段：组织损伤后诱发的血小板聚集促使大量的PDGF从血小板a颗粒中释放，这不仅有利于炎性细胞和修复细胞在损伤部位的聚集，并能增加扩血管物质的释放，使得受损部位产生充血反应，共同促进伤口的早期修复[22]。（2）肉芽组织形成阶段：在这个过程中PDGF可以促进成纤维细细胞迁移至受损部位并增殖，合成创面愈合所需的ECM。（3）瘢痕形成阶段：此阶段包括2个过程，一个是新旧胶原的替换，另一个是结缔组织替换肉芽组织。第一个过程中，PDGF作为细胞趋化因子能够促进成纤维细胞、平滑肌细胞、粒细胞及单核细胞到达创伤部位并分化和增殖，生成ECM。第二个过程主要通过抑制结缔组织溶解，延长其存活时间，从而选择性地刺激结缔组织生长。 4 结语
尽管PDGF/PDGFR在疾病发生中发挥重要作用，但在疾病发生的不同时间、不同的细胞组织器官中PDGF/PDGFR所介导的信号反应及靶标是不尽相同的。因此，对不同的PDGF在不同疾病环境中作用机制的进一步研究，将有利于人类更加全面的认识PDGF信号的作用，从而为PDGF/PDGFR在生物医药中的应用提供更加详实的研究基础。
参考文献（References）
[1] Jean-Baptiste Demoulin， Ahmed Essaghir. PDGF receptor signaling networks in normal and cancer cells [J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2014： In Press
[2] Joe Eun Son ， Hyein Jeong ， Heejoo Kim， et al. Pelargonidin attenuates PDGF-BB-induced aortic smooth muscle cell proliferation and migration by direct inhibition of focal adhesion kinase[J].Biochemical Pharmacology， 2014， 89（2）： 236–245
[3] Marius Vantler， Bijoy Chandapillai Karikkineth， Hiroshi Naito， et al. PDGF-BB protects cardiomyocytes from apoptosis and improves contractile function of engineered heart tissue[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology ， 2010，48（6）： 1316-1323
[4] Linda Fredriksson， Hong Li， Ulf Eriksson. The PDGF family： four gene products form five dimeric isoforms[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2004， 15（4）：197-204
[5] Li X， Ponten A， Aase K， et al. PDGF-C is a new protease- activated ligand for the PDGF alpha-receptor[J] . Nat Cell Biol， 2000， 2（5）：302–309
[6] LaRochelle WJ， Jeffers M， McDonald WF，et al. PDGF-D， a new protease activated growth factor[J] . Nat Cell Biol，2001，3（5）：517–521
[7] Reigstad LJ， Varhaug JE， Lillehaug JR. Structural and functional specificities of PDGF-C and PDGF-D， the novel members of the platelet-derived growth factors family [J]. Febs J， 2005，272 （22） ：5723-5741
[8] Po-Han Chen， Xiaoyan Chen， Xiaolin He. Platelet-derived growth factors and their receptors： Structural and functional perspectives [J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Proteins and Proteomics， 2013， 1834（10）： 2176-2186
[9] M.V. Kovalenko， A. Kazlauskas. Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family[J]. Encyclopedia of Biological Chemistry， 2013：538-543
[10] 丁娜. FGF、PDGF与动脉粥样硬化型脑梗死的相关性研究[J]. 中国现代医生， 2013，18：53-54
[11] Dong Ju Son， Soo Yeon Kim， Seong Su Han， et al. Piperlongumine inhibits atherosclerotic plaque formation and vascular smooth muscle cell proliferation by suppressing PDGF receptor signaling [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2012，427（2）： 349-354
[12] 呂路艳，杨梁梓，李青. 细胞因子对肺纤维化的影响及其作用机制研究进展[J]. 国际呼吸杂志，2011，12： 941-946
[13] Ina V. Martin， Erawan Borkham-Kamphorst， Stephanie Zok， et al. Platelet-Derived Growth Factor （PDGF）-C Neutralization Reveals Differential Roles of PDGF Receptors in Liver and Kidney Fibrosis[J]. The American Journal of Pathology， 2013，182（1）： 107-117 [14] 曹源，胡晓松.PDGF介导的信号通路在肝纤维化肝星状细胞活化增殖过程中的作用[J].重庆医学， 2013，33： 4086-4088
[15] 宋海燕，李红霞，易莲. 肾脏疾病中血小板源性生长因子研究现状[J].河北医药，.2010，17： 2419-2421
[16] José M. López-Novoa， Carlos Martínez-Salgado， Ana B. Rodríguez-Pe?a， et al. Common pathophysiological mechanisms of chronic kidney disease： Therapeutic perspectives[J]. Pharmacology & Therapeutics， 2010，128（1）： 61-81
[17] CC Peng， CL Hsieh， HE Wang， et al. Ferulic acid is nephrodamaging while gallic acid is renal protective in long term treatment of chronic kidney disease[J]. Clinical Nutrition， 2012，31（3）： 405–414
[18] Yihai Cao .Multifarious functions of PDGFs and PDGFRs in tumor growth and metastasis[J]. Trends in Molecular Medicine， 2013，19（8）： 460-473
[19] Mieko Onoyama， Yasuhiko Kitadai， Yuichiro Tanaka， et al. Combining Molecular Targeted Drugs to Inhibit Both Cancer Cells and Activated Stromal Cells in Gastric Cancer[J]. Neoplasia， 2013，15（12）： 1391-1399
[20] Zhiwei Wang， Aamir Ahmad， Yiwei Li， et al. Emerging roles of PDGF-D signaling pathway in tumor development and progression[J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Reviews on Cancer， 2010，1806（1）： 122-130
[21] 孫峰，沈国良.血小板源性生长因子在创伤修复中的作用及其研究进展[J]. 中国烧伤创疡志，2010，1：17-22
[22] Sofia Xanthoulea， An Deliaert， Andrea Romano， et al. Nicotine effect on inflammatory and growth factor responses in murine cutaneous wound healing [J]. International Immunopharmacology， 2013， 17（4）： 1155-1164
【关键词】PDGF；受体；疾病
【中图分类号】R635 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）06-3577-02
1 PDGF来源
血小板衍生化生长因子（Platelet-derived growth factor ，PDGF）是在1970s 发现的一种由血小板释放的细胞因子，是血小板a颗粒的组成部分，主要由血小板的前体细胞产生， 还可由多种血细胞、组织细胞和某些肿瘤细胞产生[1]。PDGF最初被分离出来是由于其对成纤维细胞、平滑肌细胞和胶质细胞等表现出的强大促分裂活性，之后的研究发现它也能够参细胞的迁移、生存及凋亡[2-3]。
2 PDGF及PDGF受体家族
2.1 PDGF
既往研究认为PDGF有两种基因A和B，也就存在三种具有生物学活性的PDGF蛋白：AA， BB 和AB[4]。之后的4年中又相继发现了PDGF的其他两个成员，即PDGF-CC和PDGF-DD[5-6]。因此，PDGF家族由这5个成员组成，其中PDGF-A，B是以有活性的形式分泌的，由二硫键连接形成PDGF-AA，AB和BB二聚体，而PDGF-C 链和PDGF-D链与其他不同，他们只能够以同型二聚体的形式而且是以非活性的形式分泌，且这种形式只有水解掉其CUB区域才能够被激活[7-8]。
2.2 PDGF受体
PDGF受体（PDGF receptors，PDGFRs）是一种分子量为170-180KD的单链跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性。它有a和β两个亚单位，形成三种不同的二聚体亚型即PDGFR-aa，PDGFR-aβ和PDGFR-ββ。PDGF-BB 是比较常见的配体，对于三种PDGF受体均能够使其活化；PDGF-AB和PDGF-CC 能够活化PDGFR-aa和 PDGFR-aβ；PDGF-DD能够活化PDGFR -ββ，偶而也能活化PDGFR-aβ；PDGF-AA具有选择性，只能活化PDGFR-aa[9]。具体见下图：
图1：PDGF和PDGFR的相互作用
3 PDGF/PDGFR与疾病发生的关系
PDGF及PDGFR突变的动物通常会表现出一些和人类疾病发生相类似的表型，具有这些表型的动物可以成为疾病研究的动物模型，更重要的是，通过研究PDGF/PDGFR与疾病的相关性，可以进一步阐明相关疾病发生的具体机制，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供科学依据。
3.1 PDGF/PDGFR与动脉粥样硬化发生的关系
正常动脉中PDGF表达很低，但在动脉粥样硬化发生时，PDGF表达量明显增加。在动脉粥样硬化发生过程中， 受损的血管内皮及其功能的异常能够促进内皮细胞、血小板及单核巨噬细胞释放大量的PDGF，而PDGF与相应的受体结合进而促进单核细胞粘附，促进内皮细胞、成纤维细胞、血管平滑肌细胞和单核细胞增殖，促进平滑肌细胞迁移，促进泡沫细胞的形成，还能够促进胆固醇合成、低密度脂蛋白受体表达及细胞外基质沉积[10 -11]。而这些过程都与动脉粥样硬化的发生密切相关。
3.2 PDGF/PDGFR与纤维增生的关系
PDGF的过分激活与肺及肝脏的纤维化有关。过量表达的PDGF-BB在各种主要表现为肺胶原纤维堆积的肺纤维变性疾病中具有重要作用。肺纤维化过程中过表达的PDGF-BB能够促进成纤维细胞的增殖并向病变局部集中，最终形成大量胶原纤维[12]。肝纤维化的主要原因是各种原因导致的肝损伤引发肝星状细胞（Hepatic stellate cells， HSC）的活化和增殖。而PDGF是已知最强的促HSC增殖的细胞因子，对HSC的活化、增殖及细胞外基质（Extracellular matrix， ECM）的生成均有明显的促进作用[13-14]。
3.3 PDGF/PDGFR与肾脏疾病的关系
PDGF在以炎症和系膜细胞增生为主要表现的肾脏疾病的发病中起重要作用，其表达的上调能够增加肾炎发展为肾小球硬化及肾衰的可能[15]。有人对儿童肾病综合症的研究发现在整个疾病过程中PDGF的表达量明显上调，且监测PDGF表达水平对疾病治疗有一定的指导意义[16]。PDGF抑制剂的使用能够有效抑制肾脏致病性间质的增殖[17]。。总之，PDGF通过促进系膜细胞增殖和迁移等多种机制在增生性和炎性肾病发生发展中起重要作用。
3.4 PDGF/PDGFR与肿瘤的关系
PDGF和人类肿瘤密切相关，在肿瘤组织中通过自分泌和旁分泌形式过度表达和激活的PDGF/PDGFR可促进肿瘤细胞的增殖、转化和迁移能力，导致肿瘤的发生和恶化[18]。如人类胃癌发生发展中PDGF高表达且和疾病的严重程度密切相关，目前已成为预知胃癌发生的重要标志[19]。而皮肤纤维素瘤、恶性血液病、胶质瘤等多种肿瘤发病过程中也伴随PDGF信号的激活和PDGFR表达上调[20]。最近的研究发现抑癌基因Ink4a-Arf在人类恶性胶质瘤中突变，这样的结果将更加有利于胶质瘤中PDGF诱导的肿瘤的发展和恶化[1]。
3.5 PDGF/PDGFR与创伤的关系
PDGF除了致病外还能通过促进伤口愈合，对创伤恢复发挥积极作用。創伤愈合过程主要有3步，而PDGF在各个阶段都发挥作用[21]：（1）炎症反应阶段：组织损伤后诱发的血小板聚集促使大量的PDGF从血小板a颗粒中释放，这不仅有利于炎性细胞和修复细胞在损伤部位的聚集，并能增加扩血管物质的释放，使得受损部位产生充血反应，共同促进伤口的早期修复[22]。（2）肉芽组织形成阶段：在这个过程中PDGF可以促进成纤维细细胞迁移至受损部位并增殖，合成创面愈合所需的ECM。（3）瘢痕形成阶段：此阶段包括2个过程，一个是新旧胶原的替换，另一个是结缔组织替换肉芽组织。第一个过程中，PDGF作为细胞趋化因子能够促进成纤维细胞、平滑肌细胞、粒细胞及单核细胞到达创伤部位并分化和增殖，生成ECM。第二个过程主要通过抑制结缔组织溶解，延长其存活时间，从而选择性地刺激结缔组织生长。 4 结语
尽管PDGF/PDGFR在疾病发生中发挥重要作用，但在疾病发生的不同时间、不同的细胞组织器官中PDGF/PDGFR所介导的信号反应及靶标是不尽相同的。因此，对不同的PDGF在不同疾病环境中作用机制的进一步研究，将有利于人类更加全面的认识PDGF信号的作用，从而为PDGF/PDGFR在生物医药中的应用提供更加详实的研究基础。
参考文献（References）
[1] Jean-Baptiste Demoulin， Ahmed Essaghir. PDGF receptor signaling networks in normal and cancer cells [J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2014： In Press
[2] Joe Eun Son ， Hyein Jeong ， Heejoo Kim， et al. Pelargonidin attenuates PDGF-BB-induced aortic smooth muscle cell proliferation and migration by direct inhibition of focal adhesion kinase[J].Biochemical Pharmacology， 2014， 89（2）： 236–245
[3] Marius Vantler， Bijoy Chandapillai Karikkineth， Hiroshi Naito， et al. PDGF-BB protects cardiomyocytes from apoptosis and improves contractile function of engineered heart tissue[J]. Journal of Molecular and Cellular Cardiology ， 2010，48（6）： 1316-1323
[4] Linda Fredriksson， Hong Li， Ulf Eriksson. The PDGF family： four gene products form five dimeric isoforms[J]. Cytokine & Growth Factor Reviews， 2004， 15（4）：197-204
[5] Li X， Ponten A， Aase K， et al. PDGF-C is a new protease- activated ligand for the PDGF alpha-receptor[J] . Nat Cell Biol， 2000， 2（5）：302–309
[6] LaRochelle WJ， Jeffers M， McDonald WF，et al. PDGF-D， a new protease activated growth factor[J] . Nat Cell Biol，2001，3（5）：517–521
[7] Reigstad LJ， Varhaug JE， Lillehaug JR. Structural and functional specificities of PDGF-C and PDGF-D， the novel members of the platelet-derived growth factors family [J]. Febs J， 2005，272 （22） ：5723-5741
[8] Po-Han Chen， Xiaoyan Chen， Xiaolin He. Platelet-derived growth factors and their receptors： Structural and functional perspectives [J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Proteins and Proteomics， 2013， 1834（10）： 2176-2186
[9] M.V. Kovalenko， A. Kazlauskas. Platelet-Derived Growth Factor Receptor Family[J]. Encyclopedia of Biological Chemistry， 2013：538-543
[10] 丁娜. FGF、PDGF与动脉粥样硬化型脑梗死的相关性研究[J]. 中国现代医生， 2013，18：53-54
[11] Dong Ju Son， Soo Yeon Kim， Seong Su Han， et al. Piperlongumine inhibits atherosclerotic plaque formation and vascular smooth muscle cell proliferation by suppressing PDGF receptor signaling [J]. Biochemical and Biophysical Research Communications， 2012，427（2）： 349-354
[12] 呂路艳，杨梁梓，李青. 细胞因子对肺纤维化的影响及其作用机制研究进展[J]. 国际呼吸杂志，2011，12： 941-946
[13] Ina V. Martin， Erawan Borkham-Kamphorst， Stephanie Zok， et al. Platelet-Derived Growth Factor （PDGF）-C Neutralization Reveals Differential Roles of PDGF Receptors in Liver and Kidney Fibrosis[J]. The American Journal of Pathology， 2013，182（1）： 107-117 [14] 曹源，胡晓松.PDGF介导的信号通路在肝纤维化肝星状细胞活化增殖过程中的作用[J].重庆医学， 2013，33： 4086-4088
[15] 宋海燕，李红霞，易莲. 肾脏疾病中血小板源性生长因子研究现状[J].河北医药，.2010，17： 2419-2421
[16] José M. López-Novoa， Carlos Martínez-Salgado， Ana B. Rodríguez-Pe?a， et al. Common pathophysiological mechanisms of chronic kidney disease： Therapeutic perspectives[J]. Pharmacology & Therapeutics， 2010，128（1）： 61-81
[17] CC Peng， CL Hsieh， HE Wang， et al. Ferulic acid is nephrodamaging while gallic acid is renal protective in long term treatment of chronic kidney disease[J]. Clinical Nutrition， 2012，31（3）： 405–414
[18] Yihai Cao .Multifarious functions of PDGFs and PDGFRs in tumor growth and metastasis[J]. Trends in Molecular Medicine， 2013，19（8）： 460-473
[19] Mieko Onoyama， Yasuhiko Kitadai， Yuichiro Tanaka， et al. Combining Molecular Targeted Drugs to Inhibit Both Cancer Cells and Activated Stromal Cells in Gastric Cancer[J]. Neoplasia， 2013，15（12）： 1391-1399
[20] Zhiwei Wang， Aamir Ahmad， Yiwei Li， et al. Emerging roles of PDGF-D signaling pathway in tumor development and progression[J]. Biochimica et Biophysica Acta （BBA） - Reviews on Cancer， 2010，1806（1）： 122-130
[21] 孫峰，沈国良.血小板源性生长因子在创伤修复中的作用及其研究进展[J]. 中国烧伤创疡志，2010，1：17-22
[22] Sofia Xanthoulea， An Deliaert， Andrea Romano， et al. Nicotine effect on inflammatory and growth factor responses in murine cutaneous wound healing [J]. International Immunopharmacology， 2013， 17（4）： 1155-1164