论文部分内容阅读
[中图分类号]R186 [文献标识码]A [文章编号]1005－0019(2009)9－0010－02
[摘要]甲型H1N1流感仍在全球流行，监测、治疗及其预防均是不可忽视的，但更重要的是疫苗的使用及临床观察是目前的首要工作。本文就甲型H1N1流感目前流行概况、流感疫苗制备的必要性、具体实施以及疫苗的安全性和免疫性保护效果等方面加以简述。
[关键词]流感疫苗；安全性；保护性
世界卫生组织7月21日于日内瓦宣布于今年三月下旬出现的甲型H1N1流感病毒已经在全球造成了700余人的死亡数目，并于7月6日开始宣布不再跟踪报告。原因是由于甲型H1N1流感在世界各地迅速传播，病例大量增加，导致很多国家无法跟踪新增病例。为了不造成各地实验室资源紧张及浪费，从这一刻开始世卫组织不再逐日公布更新全球甲型H1N1流感确诊病例数字，而是定期公布相关情况。那么，在甲型H1N1流感流行还在继续蔓延的情况下，人类面临的重要任务是预防，因而甲型H1N1流感疫苗投放市场前的临床接种、安全性观察及免疫保护性测定显得至关重要。
1 甲型H1N1流感流行已进入新阶段
甲型流感进入新阶段，世卫调整疫情通报方式。世界卫生组织宣布了鉴于甲型H1N1流感快速传播，将不再要求疫情发生国定期向世卫组织通报新增确诊病例，建议将精力主要放到对病毒本身和对疫情异常事件的监测上来，该决定不再报告不等于不再监测。世卫组织强调，下一阶段各国的重点是密切监测甲型H1N1流感异常事件，比如重症或死亡病例集中出现、需住院治疗的呼吸道疾病患者突然增多、重症或死亡病例出现新的异常临床特征等。对于那些目前尚未出现甲型H1N1流感的国家，世卫组织要求，一旦首次发现病例，仍要向世卫组织及时通报，在疫情最初期，还要尽可能提供每周的累计病例数和病例的流行病学特征，以便世卫组织跟踪掌握甲型H1N1流感在全球的传播情况。中国各地H1N1甲型流感疫情统计截止2009年7月24日，内地共计确诊病例为1789例。虽然各地卫生厅暂停提供疫情统计数据，但各地区及各医院局部流感疫情在上升的情况下，不能掉以轻心，随时掌握疫情动态进展情况。
2 甲型H1N1流感疫苗的实施是目前的首要任务
由于甲型H1N1流感病毒是一种新型病毒，疫苗缺乏人群大规模使用的安全性和有效性数据支持，在对疫苗毒株检验获得其安全性的基础上，企业获得大流行流感原型疫苗的生产权，并进入批量生产，但仍需继续研究和验证H1N1流感疫苗的接种程序、剂型、剂量等问题。卫生部长陈竺率先试种国产甲流疫苗，作为国内受试甲流疫苗第一人，标志着甲流疫苗临床试验拉开序幕。已观察到接种第一针受试者没有出现严重不良反应，国产疫苗安全可靠，这意味着9月下旬国产疫苗即可下线。也就是说在我国甲型H1N1流感疫苗临床试验工作进展顺利的情况下，甲型H1N1流感疫苗的免疫接种策略和方案将于9月中旬确定，该计划的实施表明甲型H1N1流感疫苗的临床试验是目前的首要任务。
3 甲型H1N1流感疫苗的安全性和免疫性保护
3.1 制备甲型H1N1流感疫苗的必要性。虽然现有的预防季节性流感疫苗可以安全有效的应用于预防普通流感，但不能抵御目前流行的甲型H1N1流感，针对这个问题，现有的科学证据还不够充足，但已初步研究表明在对付甲型H1N1流感方面，季节性流感疫苗的预防作用很小或者根本无法为人们提供保护，这跟甲型流感病毒的变异与流行有关。其实流感病毒具有甲乙丙三个型别，乙型与丙型比较稳定，不容易变异，而甲型具有极强的变异性。甲型流感病毒是变异最为频繁的流感病毒类型，其病毒的亚型每隔z年至3年会发生抗原小的变异，表现为抗原氨基酸序列发生点突变，也称抗原漂移，属于抗原量变。甲型流感病毒每隔10多年就会发生一个抗原性大变异，产出新的毒株，这种变异被称为抗原转变，属于抗原质变。当一个新的亚型出现之初，由于人群缺乏相应的免疫力，很容易引起世界性的大流行，此后抗原特性相对稳定，每隔2－3年出现一个流行波，流感病毒发生部分的变化。随人群免疫力的逐渐增加，流行传播速度逐渐减慢，发病症状逐渐减轻。本次导致多国出现疫情的甲型H1N1流感病毒的基因包括人类流感病毒、猪流感病毒和禽流感病毒的基因片段，是一个重组体。作为新的型别流感病毒，具有新的免疫原性，由于抗体的保护性是特异的，因此必须生产新的疫苗作为人体的刺激剂，刺激人类本身产生相应的抗体，才会与甲型H1N1流感病毒抗原发生特异性性结合，产生具有针对性的保护作用，因此制备新的甲型H1N1流感疫苗的有其必要性。
3.2 甲型H1N1流感疫苗的安全性分析。本次流行的甲型H1N1流感疫苗其安全性，免疫原性、反应原性已经过测定，安全可靠。而流感疫苗的安全性评价有两个方面。一是局部反应：部分受种者接种疫苗后数小时至24小时内在接种部位发生局部红肿浸润，并有轻度肿胀和疼痛。一般红晕平均直径在0.5－2.5厘米称弱阳性反应，在2.6－5.0厘米称中阳性反应，在5.0厘米以上称强阳性反应。有的接种者除有红晕浸润外，可能有局部淋巴结肿大或淋巴管炎，虽然红晕平均直径没超过5.0厘米但伴有此类反应。这些反应一般在24－48小时消退，很少持续3－4天。如有些疫苗含有微量残余甲醇，则红晕面积偏大，出现早，但大多数在24小时内消退。二是全身反应：接种疫苗后，由于疫苗本身的特性，如异种蛋白的刺激，疫苗中的热原质或毒性等原因，少数接种者可于接种死疫苗后5－6小时或24小时左右出现体温升高，一般持续1－2天，很少有超过3天以上者。活疫苗出现反应的时间稍晚，消失亦很快。除体温升高外，少数伴有周身不适、头痛、眩晕、畏寒、乏力，或出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，一般持续1－2天可自行消失。而本次国内的甲型H1N1流感疫苗接种后已经多日，可以初步确定其安全性，但有些指标尚待继续观察。
3.3 甲型H1N1流感疫苗的免疫性保护效果。疫苗的免疫保护效果除了观察类流感症状情况和普通感冒发生情况外，更重要的是利用血凝抑制试验作免疫前后抗体测定，即接种后的抗体水平、抗体阳转率、抗体保护率测定。甲型H1N1流感疫苗受试者要在接种0、21天进行血清的血凝抑制抗体(HI抗体)检测。中期检测结果显示，临床试验用疫苗在接种后可产生良好的免疫反应，抗体保护率、抗体阳转率和几何平均滴度(GMT)增长倍数三项指标均达到疫苗评价标准。根据临床验证方案规定，仍需对受试者进行后续的临床表现进行观察研究，并对受试者接种第二针后14天、21天血清进行检测。
根据以往研究流感疫苗免疫后三周H1N1抗体滴度容易升高，而本次的甲型H1N1流感疫苗抗体滴度如何尚有待于跟踪并动态观察。常规跟踪4个月、12个月的测定，本次疫苗应用涉及很多未知的因素，可能每月都要跟踪测定受试者。一般来说当流感抗体水平≥1:40时，即可抵抗流感的侵袭，接种疫苗后HI≥1:40则认为是有效的，而疫苗的主要效果有赖于受试者每年是否对甲型H1N1流感具有抵抗力，也就是说产生的抗体是否具有中和病毒感染的能力，使广大受试者不再受到甲型H1N1流感病毒的危害，这是接种疫苗的最终目的。
[摘要]甲型H1N1流感仍在全球流行，监测、治疗及其预防均是不可忽视的，但更重要的是疫苗的使用及临床观察是目前的首要工作。本文就甲型H1N1流感目前流行概况、流感疫苗制备的必要性、具体实施以及疫苗的安全性和免疫性保护效果等方面加以简述。
[关键词]流感疫苗；安全性；保护性
世界卫生组织7月21日于日内瓦宣布于今年三月下旬出现的甲型H1N1流感病毒已经在全球造成了700余人的死亡数目，并于7月6日开始宣布不再跟踪报告。原因是由于甲型H1N1流感在世界各地迅速传播，病例大量增加，导致很多国家无法跟踪新增病例。为了不造成各地实验室资源紧张及浪费，从这一刻开始世卫组织不再逐日公布更新全球甲型H1N1流感确诊病例数字，而是定期公布相关情况。那么，在甲型H1N1流感流行还在继续蔓延的情况下，人类面临的重要任务是预防，因而甲型H1N1流感疫苗投放市场前的临床接种、安全性观察及免疫保护性测定显得至关重要。
1 甲型H1N1流感流行已进入新阶段
甲型流感进入新阶段，世卫调整疫情通报方式。世界卫生组织宣布了鉴于甲型H1N1流感快速传播，将不再要求疫情发生国定期向世卫组织通报新增确诊病例，建议将精力主要放到对病毒本身和对疫情异常事件的监测上来，该决定不再报告不等于不再监测。世卫组织强调，下一阶段各国的重点是密切监测甲型H1N1流感异常事件，比如重症或死亡病例集中出现、需住院治疗的呼吸道疾病患者突然增多、重症或死亡病例出现新的异常临床特征等。对于那些目前尚未出现甲型H1N1流感的国家，世卫组织要求，一旦首次发现病例，仍要向世卫组织及时通报，在疫情最初期，还要尽可能提供每周的累计病例数和病例的流行病学特征，以便世卫组织跟踪掌握甲型H1N1流感在全球的传播情况。中国各地H1N1甲型流感疫情统计截止2009年7月24日，内地共计确诊病例为1789例。虽然各地卫生厅暂停提供疫情统计数据，但各地区及各医院局部流感疫情在上升的情况下，不能掉以轻心，随时掌握疫情动态进展情况。
2 甲型H1N1流感疫苗的实施是目前的首要任务
由于甲型H1N1流感病毒是一种新型病毒，疫苗缺乏人群大规模使用的安全性和有效性数据支持，在对疫苗毒株检验获得其安全性的基础上，企业获得大流行流感原型疫苗的生产权，并进入批量生产，但仍需继续研究和验证H1N1流感疫苗的接种程序、剂型、剂量等问题。卫生部长陈竺率先试种国产甲流疫苗，作为国内受试甲流疫苗第一人，标志着甲流疫苗临床试验拉开序幕。已观察到接种第一针受试者没有出现严重不良反应，国产疫苗安全可靠，这意味着9月下旬国产疫苗即可下线。也就是说在我国甲型H1N1流感疫苗临床试验工作进展顺利的情况下，甲型H1N1流感疫苗的免疫接种策略和方案将于9月中旬确定，该计划的实施表明甲型H1N1流感疫苗的临床试验是目前的首要任务。
3 甲型H1N1流感疫苗的安全性和免疫性保护
3.1 制备甲型H1N1流感疫苗的必要性。虽然现有的预防季节性流感疫苗可以安全有效的应用于预防普通流感，但不能抵御目前流行的甲型H1N1流感，针对这个问题，现有的科学证据还不够充足，但已初步研究表明在对付甲型H1N1流感方面，季节性流感疫苗的预防作用很小或者根本无法为人们提供保护，这跟甲型流感病毒的变异与流行有关。其实流感病毒具有甲乙丙三个型别，乙型与丙型比较稳定，不容易变异，而甲型具有极强的变异性。甲型流感病毒是变异最为频繁的流感病毒类型，其病毒的亚型每隔z年至3年会发生抗原小的变异，表现为抗原氨基酸序列发生点突变，也称抗原漂移，属于抗原量变。甲型流感病毒每隔10多年就会发生一个抗原性大变异，产出新的毒株，这种变异被称为抗原转变，属于抗原质变。当一个新的亚型出现之初，由于人群缺乏相应的免疫力，很容易引起世界性的大流行，此后抗原特性相对稳定，每隔2－3年出现一个流行波，流感病毒发生部分的变化。随人群免疫力的逐渐增加，流行传播速度逐渐减慢，发病症状逐渐减轻。本次导致多国出现疫情的甲型H1N1流感病毒的基因包括人类流感病毒、猪流感病毒和禽流感病毒的基因片段，是一个重组体。作为新的型别流感病毒，具有新的免疫原性，由于抗体的保护性是特异的，因此必须生产新的疫苗作为人体的刺激剂，刺激人类本身产生相应的抗体，才会与甲型H1N1流感病毒抗原发生特异性性结合，产生具有针对性的保护作用，因此制备新的甲型H1N1流感疫苗的有其必要性。
3.2 甲型H1N1流感疫苗的安全性分析。本次流行的甲型H1N1流感疫苗其安全性，免疫原性、反应原性已经过测定，安全可靠。而流感疫苗的安全性评价有两个方面。一是局部反应：部分受种者接种疫苗后数小时至24小时内在接种部位发生局部红肿浸润，并有轻度肿胀和疼痛。一般红晕平均直径在0.5－2.5厘米称弱阳性反应，在2.6－5.0厘米称中阳性反应，在5.0厘米以上称强阳性反应。有的接种者除有红晕浸润外，可能有局部淋巴结肿大或淋巴管炎，虽然红晕平均直径没超过5.0厘米但伴有此类反应。这些反应一般在24－48小时消退，很少持续3－4天。如有些疫苗含有微量残余甲醇，则红晕面积偏大，出现早，但大多数在24小时内消退。二是全身反应：接种疫苗后，由于疫苗本身的特性，如异种蛋白的刺激，疫苗中的热原质或毒性等原因，少数接种者可于接种死疫苗后5－6小时或24小时左右出现体温升高，一般持续1－2天，很少有超过3天以上者。活疫苗出现反应的时间稍晚，消失亦很快。除体温升高外，少数伴有周身不适、头痛、眩晕、畏寒、乏力，或出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应，一般持续1－2天可自行消失。而本次国内的甲型H1N1流感疫苗接种后已经多日，可以初步确定其安全性，但有些指标尚待继续观察。
3.3 甲型H1N1流感疫苗的免疫性保护效果。疫苗的免疫保护效果除了观察类流感症状情况和普通感冒发生情况外，更重要的是利用血凝抑制试验作免疫前后抗体测定，即接种后的抗体水平、抗体阳转率、抗体保护率测定。甲型H1N1流感疫苗受试者要在接种0、21天进行血清的血凝抑制抗体(HI抗体)检测。中期检测结果显示，临床试验用疫苗在接种后可产生良好的免疫反应，抗体保护率、抗体阳转率和几何平均滴度(GMT)增长倍数三项指标均达到疫苗评价标准。根据临床验证方案规定，仍需对受试者进行后续的临床表现进行观察研究，并对受试者接种第二针后14天、21天血清进行检测。
根据以往研究流感疫苗免疫后三周H1N1抗体滴度容易升高，而本次的甲型H1N1流感疫苗抗体滴度如何尚有待于跟踪并动态观察。常规跟踪4个月、12个月的测定，本次疫苗应用涉及很多未知的因素，可能每月都要跟踪测定受试者。一般来说当流感抗体水平≥1:40时，即可抵抗流感的侵袭，接种疫苗后HI≥1:40则认为是有效的，而疫苗的主要效果有赖于受试者每年是否对甲型H1N1流感具有抵抗力，也就是说产生的抗体是否具有中和病毒感染的能力，使广大受试者不再受到甲型H1N1流感病毒的危害，这是接种疫苗的最终目的。