论文部分内容阅读
摘 要：目的：研究阿托伐他汀（atorvastatin，ATV）与阿司匹林（aspirin，ASA）联用对花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）诱导的家兔血小板聚集作用的影响。方法：运用比浊法原理，经TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪测定ATV与ASA单用及联用对家兔血小板聚集作用的影响。结果：ATV与ASA均能抑制AA和ADP诱导的离体和在体家兔血小板的聚集，且ATV和ASA联合应用抑制作用更强。结论：ATV和ASA联用可增强对AA和ADP诱导的家兔血小板聚集的抑制作用，提示临床联用这些药物治疗血栓等栓塞性疾病或使用其复方制剂可能具有更好的效果。
关键词：阿托伐他汀；阿司匹林；家兔；血小板聚集
中图分类号：R965.2文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）09-0035-03
目前，血脂紊乱、血粘度增高和血栓形成引起的心脑血管阻塞性疾病的发病率越来越高，研究有效调血脂和降低血粘度、抑制血小板聚集的药物非常重要。阿托伐他汀(atorvastatin，ATV)是目前全球销量最大的调血脂药物，据报道，其不仅具有调血脂作用，还可降低血小板聚集因子CD62p、CD63和血小板A颗粒膜蛋白水平，提示可能具有抗血小板聚集作用。阿司匹林(乙酰水杨酸，ASA)是用于临床达100余年经久不衰的解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集的非甾体抗炎类药物，也是目前全球使用最多的抗血小板聚集药［1］。大量研究表明，ASA具有减少心血管事件（急性心肌梗死、猝死，需紧急行冠脉内介入治疗）的发生率［2］。因其与ATV的作用机制不同，可能具有协同抗血小板聚集作用。但至目前未见ASA与ATV联用以抗血小板聚集的研究报道。本篇拟就此作初步探讨，为临床用药或研制新的复方制剂提供依据。
1 材料
1.1 供试动物
健康家兔，雌雄兼用，体重2~3kg，由广东医学院实验动物中心提供(合格证号：粤实动证字第2007082号)。
1.2 药品及试剂
阿司匹林，由德国Bayer Health Care AG生产，批号：BTA5B35/2。阿托伐他汀钙，由辉瑞公司生产，批号：65837019。二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)系瑞士进口分装，批号：11008A-08。花生四烯酸(arachidonic acid，AA)为Sigma公司产品，批号：066K1218，现配现用。
1.3 主要仪器
TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪，由上海通用机电技术研究所生产。80-2型电动离心机，由金坛市新航玻璃仪器厂生产。AY120型分析天秤，由日本SHIMADZU 公司生产。
2 方法
2.1 血小板血浆制备
离体试验用自动采血针自清醒家兔耳缘静脉取血，在体试验用自动采血针在3.5%戊巴比妥钠腹腔麻醉下通过心脏穿刺取血，取血后直接注入到含有3.28%的枸橼酸钠（血液量与枸橼酸钠体积比为9∶1）的试管中，在20~25℃条件下以500r·min-1的速转离心5min，即得上层富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP），余下的血浆再以3000r·min-1的转速离心10min，得上清液即为贫血小板血浆（platelet poor plasma，PPP）［3］。
2.2 血小板聚集抑制率的计算
血小板聚集抑制率按下式计算：IR=（CGR－TGR）/CGR×100%；
IR：聚集抑制率(%)；CGR：对照管聚集百分率(%)；TGR：试验管聚集百分率(%)。
2.3 药物试验
取体重2～3kg的正常家兔，雌雄兼用，在体和离体试验均随机均分为生理盐水（NS）组、ATV组、ASA组及ATV+ASA组，每组8只。
2.3.1 离体试验
分别取生理盐水(NS)、ATV(60μg·mL-1)、ASA(800μg·mL-1)及ATV与ASA的混合物(含ATV 30μg·mL-1、ASA 400μg·mL-1)各20μL，加入180μL PRP中置于37℃孵育4min。由PPP调零后，用微量进样器在不同比色杯中分别加入AA和ADP诱导剂11μL(AA的最终浓度为0.35mmol·L-1，ADP最终浓度为2μmol·L-1)，按比浊法用TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪测定离体家兔用药前后血小板5min内聚集率，同时计算药物对血小板聚集的抑制率。
2.3.2 在体试验
取上述家兔，分别用生理盐水(2mL·kg-1)、ATV(2mg·kg-1)、ASA(10mg·kg-1)及ATV(2mg·kg-1)加ASA(10mg·kg-1)灌胃给药。给药前及给药后0.5，1，2，3和4h分别自心脏取血制备PRP与PPP，各取200μL于37℃中孵育4min。再按离体试验方法测定家兔用药前后AA和ADP诱导的血小板5min内聚集率，并计算药物对血小板聚集的抑制率。
2.4 统计学处理
本文所有数据均以±s表示，统计学处理采用F检验、t检验和χ2检验。
3 结果
3.1 ATV和ASA及其联用对AA诱导离体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用均具有抑制AA诱导的离体家兔血小板聚集的作用，且联合应用的作用更强，联
合应用对血小板聚集率的抑制率比单用ATV的提高17.7%，比单用ASA的提高93.5%，其结果见表1。
表1 ATV和ASA及其联用对AA诱导离体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
Drugs(μg·mL-1)Plateletaggregation(%)Ihibition rate(%)
NS65.3±3.7－
ATV (6)35.8±5.6**45.2±7.9**
ASA(80)47.4±4.4**27.5±4.2**
ATV-ASA30.6±2.8**53.2±3.2**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with control.
3.2 ATV和ASA及其联用对ADP诱导离体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用也均能抑制ADP诱导的离体家兔血小板聚集，联用对ADP诱导的离体家兔血小板聚集的抑制作用也较单用为强，联用对血小板聚集率的抑制率比单用ATV的提高7.3%，比单用ASA的提高9.8%，其结果见表2。
表2 ATV和ASA及其联用对ADP诱导离体家兔血小板聚集的影响
±s，n=8
Drugs(μg·mL-1)Plateletaggregation(%)Ihibition rate(%)
NS70.5±2.2－
ATV (6)33.6±5.4**52.4±6.5**
ASA(80)34.5±5.1**51.2±6.0**
ATV-ASA30.9±4.9**56.2±5.9**
*P＜0.05，**P＜0.01compared with NS.
3.3 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的影响
试验显示，与离体试验结果类似，ATV、ASA及其联用均具有抑制AA诱导的在体家兔血小板聚集的作用，与用药前比较差异有显著性意义（P＜0.05～0.01），其中两药联用抑制血小板聚集的作用比使用任一单独药物要强，其结果见表3，4。
表3 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Platelet aggregation after administration(%)
0h0.5h1h2h3h4h
ATV(2)65.5±2.464.4±5.2**60.9±3.4**58.1±4.7*52.1±3.2**45.5±3.5**
ASA (10)65.2±3.660.9±4.3**55.3±5.0**45.1±2.8**50.1±4.0*53.1±3.5**
ATV+ASA65.3±4.058.6±3.8**55.0±3.6**50.5±5.2*47.5±3.7**42.0±4.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with 0 hour.
表4 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的抑制率±s，n=8
drug (mg·kg-1)
Inhibitive rate of Platelet aggregation(%)
0.5h1h2h3h4h
ATV(2)1.7±4.96.9±3.711.3±6.3*20.3±5.0**30.6±4.4**
ASA (10)6.7±4.415.3±6.130.8±5.1*23.2±2.3**18.6±2.1**
ATV+ASA10.3±4.115.8±3.1**22.8±4.6*27.5±6.3**35.7±5.0**
*P＜0.05， **P＜0.01 compared withATV+ASA.
3.4 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用均能抑制ADP诱导的在体家兔血小板聚集，与用药前比较差异有显著性意义（P＜0.05～0.01），其中两药联用抑制血小板聚集的作用比使用任一单独药物要强，其结果见表5，6。
表5 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Platelet aggregation after administration(%)
0h0.5h1h2h3h4h
ATV(2)65.1±3.363.3±4.0**60.5±3.6*57.8±5.4**50.0±3.1**44.8±5.2**
ASA (10)65.2±3.660.0±4.2**54.8±5.3*46.2±2.8**51.1±4.1**54.5±4.1**
ATV+ASA65.5±4.258.2±4.4**54.6±5.7*49.9±3.5**47.0±4.5**42.1±3.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with 0 hour.
表6 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的抑制率±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Inhibitive rate of Platelet aggregation(%)
0.5h1h2h3h4h
ATV(2)2.8±2.47.0±4.211.3±6.0*23.2±2.9**31.3±4.8**
ASA (10)8.0±3.416.0±5.9**29.2±3.6**21.6±5.5**16.4±3.9**
ATV+ASA11.2±2.5**16.7±5.2**23.8±4.5**28.3±5.8**35.8±3.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared withATV+ASA.
4 讨论
心脑血管阻塞性疾病的发病率越来越高，已成为发病率和死亡率最高的疾病之一。脂质代谢紊乱及血小板聚集功能亢进在各类血栓形成性疾病中起着重要作用，而调血脂和降低血粘度、抑制血小板聚集是治疗的有效措施，因此研究安全有效的此类药物非常重要。ASA可使环氧化酶乙酰化而失活，其对环氧化酶的抑制作用是不可逆的。血小板上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成TXA2，而血管内皮上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成前列环素(PGI2)。TXA2有强烈的缩血管作用，并且是一种促使血小板激活的因子。PGI2作用正好和TXA2相反。PGI2一方面可使血管扩张，另一方面可通过激活腺苷酸环化酶，使cAMP含量增加，从而对血小板激活有抑制作用［4］。
ASA问世100多年来，主要用于治疗关节炎、感冒发热和风湿病等。1970年前后，学者们发现它具有明显抑制血小板的凝集作用，能防止血液凝固成血栓。此后，ASA便日益广泛地应用于心脑血管疾病的预防和治疗中，成了当今公认的抗血小板凝聚防治血栓性疾病的首选药物，但目前临床试用的结果表明，ASA只对部分血栓栓塞性疾病有效。根据丹麦科学家的报道，预防性应用ASA有可能导致上消化道出血。长期服用小剂量ASA，胃粘膜前列腺素水平明显下降，对胃粘膜有刺激和损伤作用，同时上消化道出血的危险增加，ASA和非类固醇抗炎药合用时，上消化道出血的危险更大。使用大剂量ASA可引起恶心呕吐、耳鸣、重听、眩晕、视力减退等所谓水杨酸反应，还可引起局部过敏反应（如荨麻疹、血管神经性水肿，严重者可出现喉头水肿，使病人发生窒息）和全身过敏反应（如诱发哮喘或过敏性休克）。另外，肝脏损害作用与水杨酸的血药浓度是平行关系，而以25mg/100mL为损肝阈值，表现为转氨酶升高、黄疸、局限性肝坏死。ASA也可引起肾髓质缺血，继而发生肾乳头坏死。他汀类药物ATV具有可靠的调血脂作用，其是选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快LDL-C的代谢清除，从而降低血中TC、LDL-C，同时具有降低TG的作用，同时可抑制患者血小板聚集反应［5］。因此对血脂升高尤其是胆固醇升高引起的动脉粥样硬化和血粘度增高及血小板聚集引起的血管阻塞性疾病有较好的疗效，但会引起口干、便秘、腹痛、消化不良、流感样症状、转氨酶升高等不良反应，还会引发皮疹。他汀类最严重的不良反应是肝毒性和肌病，包括肌炎和横纹肌溶解［6］，临床表现为肌无力、肌痛、少尿或无尿、血清肌酸激酶(CK)增高，虽然罕见，却有ATV引起肝酶升高和肌痛的报道。肝酶的升高（>3倍正常值）与剂量相关，剂量越大，毒副作用越大。因而，研究疗效更好而不良反应较少较轻的抗血小板药物显得非常重要。
本实验表明，无论离体还是在体试验，ASA、ATV联用均有抑制AA或ADP诱导的家兔血小板的聚集作用，且联用单用ASA和ATV作用更强。提示联合用药可能会增强对血小板聚集引起的包括心脑梗塞在内的血栓栓塞疾病的防治效果，同时可减少单药的剂量而降低毒副作用，使用药更安全有效。结果还表明，随在体试验的剂量较离体试验的剂量为小，作用也相应减弱，说明ASA、ATV及其联用对在体和离体家兔血小板聚集的抑制作用具有正相关性。至于联合应用后作用增强的机制以及是否具有剂量依赖性等有待进一步探讨。
参考文献：
［1］ 陈学风，艾相平，谭传金，等.阿司匹林的临床新用途［J］.中国新医药，2003，2(5)：92-93.
［2］ 黄震华.阿司匹林作用再评价和抗血小板治疗进展［J］.中国综合临床，2000，16(5)：322-324.
［3］ 朱敏恒，吴越.烟酰水杨酸对Collagen、ADP、AA诱导的兔血小板聚集的影响［J］.中国药理学通报，2005，21(10)：1232-1234.
［4］ 吴士尧.抗血小板药物的临床应用及其发展趋势［J］.中国临床药学，2005，14(4)：199－204.
［5］ 李延芳，吕旭红，赵金.阿托伐他汀治疗高脂血症临床观察［J］.中国当代医学，2005，4(21)：37-38.
［6］ Omar MA，Wilson J P，Cox TS. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors［J］. Ann Pharmacother，2001，35(9)：1096.
（责任编辑：陈涌涛）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文
关键词：阿托伐他汀；阿司匹林；家兔；血小板聚集
中图分类号：R965.2文献标识码：A文章编号：1673-2197（2008）09-0035-03
目前，血脂紊乱、血粘度增高和血栓形成引起的心脑血管阻塞性疾病的发病率越来越高，研究有效调血脂和降低血粘度、抑制血小板聚集的药物非常重要。阿托伐他汀(atorvastatin，ATV)是目前全球销量最大的调血脂药物，据报道，其不仅具有调血脂作用，还可降低血小板聚集因子CD62p、CD63和血小板A颗粒膜蛋白水平，提示可能具有抗血小板聚集作用。阿司匹林(乙酰水杨酸，ASA)是用于临床达100余年经久不衰的解热镇痛、抗炎、抗风湿、抑制血小板聚集的非甾体抗炎类药物，也是目前全球使用最多的抗血小板聚集药［1］。大量研究表明，ASA具有减少心血管事件（急性心肌梗死、猝死，需紧急行冠脉内介入治疗）的发生率［2］。因其与ATV的作用机制不同，可能具有协同抗血小板聚集作用。但至目前未见ASA与ATV联用以抗血小板聚集的研究报道。本篇拟就此作初步探讨，为临床用药或研制新的复方制剂提供依据。
1 材料
1.1 供试动物
健康家兔，雌雄兼用，体重2~3kg，由广东医学院实验动物中心提供(合格证号：粤实动证字第2007082号)。
1.2 药品及试剂
阿司匹林，由德国Bayer Health Care AG生产，批号：BTA5B35/2。阿托伐他汀钙，由辉瑞公司生产，批号：65837019。二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)系瑞士进口分装，批号：11008A-08。花生四烯酸(arachidonic acid，AA)为Sigma公司产品，批号：066K1218，现配现用。
1.3 主要仪器
TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪，由上海通用机电技术研究所生产。80-2型电动离心机，由金坛市新航玻璃仪器厂生产。AY120型分析天秤，由日本SHIMADZU 公司生产。
2 方法
2.1 血小板血浆制备
离体试验用自动采血针自清醒家兔耳缘静脉取血，在体试验用自动采血针在3.5%戊巴比妥钠腹腔麻醉下通过心脏穿刺取血，取血后直接注入到含有3.28%的枸橼酸钠（血液量与枸橼酸钠体积比为9∶1）的试管中，在20~25℃条件下以500r·min-1的速转离心5min，即得上层富血小板血浆（platelet rich plasma，PRP），余下的血浆再以3000r·min-1的转速离心10min，得上清液即为贫血小板血浆（platelet poor plasma，PPP）［3］。
2.2 血小板聚集抑制率的计算
血小板聚集抑制率按下式计算：IR=（CGR－TGR）/CGR×100%；
IR：聚集抑制率(%)；CGR：对照管聚集百分率(%)；TGR：试验管聚集百分率(%)。
2.3 药物试验
取体重2～3kg的正常家兔，雌雄兼用，在体和离体试验均随机均分为生理盐水（NS）组、ATV组、ASA组及ATV+ASA组，每组8只。
2.3.1 离体试验
分别取生理盐水(NS)、ATV(60μg·mL-1)、ASA(800μg·mL-1)及ATV与ASA的混合物(含ATV 30μg·mL-1、ASA 400μg·mL-1)各20μL，加入180μL PRP中置于37℃孵育4min。由PPP调零后，用微量进样器在不同比色杯中分别加入AA和ADP诱导剂11μL(AA的最终浓度为0.35mmol·L-1，ADP最终浓度为2μmol·L-1)，按比浊法用TYXN-96型多功能智能血液凝聚仪测定离体家兔用药前后血小板5min内聚集率，同时计算药物对血小板聚集的抑制率。
2.3.2 在体试验
取上述家兔，分别用生理盐水(2mL·kg-1)、ATV(2mg·kg-1)、ASA(10mg·kg-1)及ATV(2mg·kg-1)加ASA(10mg·kg-1)灌胃给药。给药前及给药后0.5，1，2，3和4h分别自心脏取血制备PRP与PPP，各取200μL于37℃中孵育4min。再按离体试验方法测定家兔用药前后AA和ADP诱导的血小板5min内聚集率，并计算药物对血小板聚集的抑制率。
2.4 统计学处理
本文所有数据均以±s表示，统计学处理采用F检验、t检验和χ2检验。
3 结果
3.1 ATV和ASA及其联用对AA诱导离体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用均具有抑制AA诱导的离体家兔血小板聚集的作用，且联合应用的作用更强，联
合应用对血小板聚集率的抑制率比单用ATV的提高17.7%，比单用ASA的提高93.5%，其结果见表1。
表1 ATV和ASA及其联用对AA诱导离体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
Drugs(μg·mL-1)Plateletaggregation(%)Ihibition rate(%)
NS65.3±3.7－
ATV (6)35.8±5.6**45.2±7.9**
ASA(80)47.4±4.4**27.5±4.2**
ATV-ASA30.6±2.8**53.2±3.2**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with control.
3.2 ATV和ASA及其联用对ADP诱导离体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用也均能抑制ADP诱导的离体家兔血小板聚集，联用对ADP诱导的离体家兔血小板聚集的抑制作用也较单用为强，联用对血小板聚集率的抑制率比单用ATV的提高7.3%，比单用ASA的提高9.8%，其结果见表2。
表2 ATV和ASA及其联用对ADP诱导离体家兔血小板聚集的影响
±s，n=8
Drugs(μg·mL-1)Plateletaggregation(%)Ihibition rate(%)
NS70.5±2.2－
ATV (6)33.6±5.4**52.4±6.5**
ASA(80)34.5±5.1**51.2±6.0**
ATV-ASA30.9±4.9**56.2±5.9**
*P＜0.05，**P＜0.01compared with NS.
3.3 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的影响
试验显示，与离体试验结果类似，ATV、ASA及其联用均具有抑制AA诱导的在体家兔血小板聚集的作用，与用药前比较差异有显著性意义（P＜0.05～0.01），其中两药联用抑制血小板聚集的作用比使用任一单独药物要强，其结果见表3，4。
表3 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Platelet aggregation after administration(%)
0h0.5h1h2h3h4h
ATV(2)65.5±2.464.4±5.2**60.9±3.4**58.1±4.7*52.1±3.2**45.5±3.5**
ASA (10)65.2±3.660.9±4.3**55.3±5.0**45.1±2.8**50.1±4.0*53.1±3.5**
ATV+ASA65.3±4.058.6±3.8**55.0±3.6**50.5±5.2*47.5±3.7**42.0±4.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with 0 hour.
表4 ATV和ASA及其联用对AA诱导在体家兔血小板聚集的抑制率±s，n=8
drug (mg·kg-1)
Inhibitive rate of Platelet aggregation(%)
0.5h1h2h3h4h
ATV(2)1.7±4.96.9±3.711.3±6.3*20.3±5.0**30.6±4.4**
ASA (10)6.7±4.415.3±6.130.8±5.1*23.2±2.3**18.6±2.1**
ATV+ASA10.3±4.115.8±3.1**22.8±4.6*27.5±6.3**35.7±5.0**
*P＜0.05， **P＜0.01 compared withATV+ASA.
3.4 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的影响
试验显示ATV、ASA及其联用均能抑制ADP诱导的在体家兔血小板聚集，与用药前比较差异有显著性意义（P＜0.05～0.01），其中两药联用抑制血小板聚集的作用比使用任一单独药物要强，其结果见表5，6。
表5 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的影响±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Platelet aggregation after administration(%)
0h0.5h1h2h3h4h
ATV(2)65.1±3.363.3±4.0**60.5±3.6*57.8±5.4**50.0±3.1**44.8±5.2**
ASA (10)65.2±3.660.0±4.2**54.8±5.3*46.2±2.8**51.1±4.1**54.5±4.1**
ATV+ASA65.5±4.258.2±4.4**54.6±5.7*49.9±3.5**47.0±4.5**42.1±3.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared with 0 hour.
表6 ATV和ASA及其联用对ADP诱导在体家兔血小板聚集的抑制率±s，n=8
drug(mg·kg-1)
Inhibitive rate of Platelet aggregation(%)
0.5h1h2h3h4h
ATV(2)2.8±2.47.0±4.211.3±6.0*23.2±2.9**31.3±4.8**
ASA (10)8.0±3.416.0±5.9**29.2±3.6**21.6±5.5**16.4±3.9**
ATV+ASA11.2±2.5**16.7±5.2**23.8±4.5**28.3±5.8**35.8±3.6**
*P＜0.05，**P＜0.01 compared withATV+ASA.
4 讨论
心脑血管阻塞性疾病的发病率越来越高，已成为发病率和死亡率最高的疾病之一。脂质代谢紊乱及血小板聚集功能亢进在各类血栓形成性疾病中起着重要作用，而调血脂和降低血粘度、抑制血小板聚集是治疗的有效措施，因此研究安全有效的此类药物非常重要。ASA可使环氧化酶乙酰化而失活，其对环氧化酶的抑制作用是不可逆的。血小板上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成TXA2，而血管内皮上的花生四烯酸在环氧化酶作用下主要生成前列环素(PGI2)。TXA2有强烈的缩血管作用，并且是一种促使血小板激活的因子。PGI2作用正好和TXA2相反。PGI2一方面可使血管扩张，另一方面可通过激活腺苷酸环化酶，使cAMP含量增加，从而对血小板激活有抑制作用［4］。
ASA问世100多年来，主要用于治疗关节炎、感冒发热和风湿病等。1970年前后，学者们发现它具有明显抑制血小板的凝集作用，能防止血液凝固成血栓。此后，ASA便日益广泛地应用于心脑血管疾病的预防和治疗中，成了当今公认的抗血小板凝聚防治血栓性疾病的首选药物，但目前临床试用的结果表明，ASA只对部分血栓栓塞性疾病有效。根据丹麦科学家的报道，预防性应用ASA有可能导致上消化道出血。长期服用小剂量ASA，胃粘膜前列腺素水平明显下降，对胃粘膜有刺激和损伤作用，同时上消化道出血的危险增加，ASA和非类固醇抗炎药合用时，上消化道出血的危险更大。使用大剂量ASA可引起恶心呕吐、耳鸣、重听、眩晕、视力减退等所谓水杨酸反应，还可引起局部过敏反应（如荨麻疹、血管神经性水肿，严重者可出现喉头水肿，使病人发生窒息）和全身过敏反应（如诱发哮喘或过敏性休克）。另外，肝脏损害作用与水杨酸的血药浓度是平行关系，而以25mg/100mL为损肝阈值，表现为转氨酶升高、黄疸、局限性肝坏死。ASA也可引起肾髓质缺血，继而发生肾乳头坏死。他汀类药物ATV具有可靠的调血脂作用，其是选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶，减少肝细胞合成及储存胆固醇，加快LDL-C的代谢清除，从而降低血中TC、LDL-C，同时具有降低TG的作用，同时可抑制患者血小板聚集反应［5］。因此对血脂升高尤其是胆固醇升高引起的动脉粥样硬化和血粘度增高及血小板聚集引起的血管阻塞性疾病有较好的疗效，但会引起口干、便秘、腹痛、消化不良、流感样症状、转氨酶升高等不良反应，还会引发皮疹。他汀类最严重的不良反应是肝毒性和肌病，包括肌炎和横纹肌溶解［6］，临床表现为肌无力、肌痛、少尿或无尿、血清肌酸激酶(CK)增高，虽然罕见，却有ATV引起肝酶升高和肌痛的报道。肝酶的升高（>3倍正常值）与剂量相关，剂量越大，毒副作用越大。因而，研究疗效更好而不良反应较少较轻的抗血小板药物显得非常重要。
本实验表明，无论离体还是在体试验，ASA、ATV联用均有抑制AA或ADP诱导的家兔血小板的聚集作用，且联用单用ASA和ATV作用更强。提示联合用药可能会增强对血小板聚集引起的包括心脑梗塞在内的血栓栓塞疾病的防治效果，同时可减少单药的剂量而降低毒副作用，使用药更安全有效。结果还表明，随在体试验的剂量较离体试验的剂量为小，作用也相应减弱，说明ASA、ATV及其联用对在体和离体家兔血小板聚集的抑制作用具有正相关性。至于联合应用后作用增强的机制以及是否具有剂量依赖性等有待进一步探讨。
参考文献：
［1］ 陈学风，艾相平，谭传金，等.阿司匹林的临床新用途［J］.中国新医药，2003，2(5)：92-93.
［2］ 黄震华.阿司匹林作用再评价和抗血小板治疗进展［J］.中国综合临床，2000，16(5)：322-324.
［3］ 朱敏恒，吴越.烟酰水杨酸对Collagen、ADP、AA诱导的兔血小板聚集的影响［J］.中国药理学通报，2005，21(10)：1232-1234.
［4］ 吴士尧.抗血小板药物的临床应用及其发展趋势［J］.中国临床药学，2005，14(4)：199－204.
［5］ 李延芳，吕旭红，赵金.阿托伐他汀治疗高脂血症临床观察［J］.中国当代医学，2005，4(21)：37-38.
［6］ Omar MA，Wilson J P，Cox TS. Rhabdomyolysis and HMG-CoA reductase inhibitors［J］. Ann Pharmacother，2001，35(9)：1096.
（责任编辑：陈涌涛）
注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文