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【摘要】目的：了解丙戊酸钠用于临床治疗的不良反应（ADR）发生情况，以期为合理用药提供指导依据。方法：调取2017 年5 月至2020 年7 月使用丙戊酸钠治疗且发生ADR的76 例患者的临床资料，统计分析其一般情况、给药情况、血药浓度、累及器官或系统及处理结果。结果：76 例发生ADR的患者中，男、女性分別为36 例、40 例，男、女性比例为1∶1.11，≤10 岁患者构成比较其他年龄段高；血药浓度超过100 μg/mL或低于50 μg/mL时，发生ADR的几率明显增高（P<0.05）；ADR可累及多个器官或系统，其中以累及神经系统（32.89 %）、消化系统（25.00 %）、血液系统（18.42 %）为主；大部分ADR在通过调整用药方案、对症支持等处理后得到有效控制。结论：医护人员应了解丙戊酸钠所致ADR的一般规律，做好血药浓度监测，且给予针对性的干预，以提高患者用药安全性。
【关键词】丙戊酸钠；不良反应；合理用药
【中图分类号】R971 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）04-0054-02
丙戊酸钠为一种广谱抗癫痫药物，亦属于脑内γ-氨基丁酸（GABA）转氨酶抑制剂。其药理作用为可降低GABA代谢速率，同时能增强谷氨酸脱羧酶活性，促使GABA大量产生，致抑制性神经递质GABA含量提高，从而可控制癫痫病发作[1]。此药对全身强直-阵挛发作、失神发作、肌阵挛发作等各类型癫痫病的治疗效果均较好，且其较卡马西平、苯巴比等其他抗癫痫药物具有吸收快、耐受性好等优势，故在临床治疗中的应用较高[2]。但应用此药仍可能出现不良反应（ADR），甚至严重ADR，致患者身体健康受到损害。而通过增加对此药所致ADR的认识，则有助于提高临床用药的合理性，减少ADR的发生，或减轻ADR对患者的损害[3]。为此，本研究分析了丙戊酸钠应用于治疗中的ADR发生情况，探讨其一般规律，并据此提出一些合理用药建议，以期保证患者用药安全。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本次纳入的对象为2017 年5 月至2020 年7 月使用丙戊酸钠治疗且发生ADR的76 例患者，其中男36 例，女40 例；年龄最小5 个月，最大87 岁。
纳入标准：（1）2014 年国际抗癫痫联盟制定的有关癫痫的诊断标准[4]，且规律应用丙戊酸钠；（2）参照国家药品不良反应监测中心所采用的药品不良反应关联性评价方法，本药和ADR的关联性评价为肯定、很可能以及可能。
排除标准：排除用药信息缺失的患者。
1.2 方法
其中血药浓度应用高效液相色谱法进行检测。
1.3 观察指标
对76 例患者性别、年龄、给药情况、血药浓度、累及器官或系统及处理结果做统计分析。
1.4 统计学方法
用SPSS 22.0软件处理数据，用率（%）描述计数资料采用χ2检验，当P<0.05时，差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 发生ADR患者的一般情况
76例发生ADR的患者中，男、女比例为1∶1.11，≤10岁这一年龄段患者人数较其他年龄段高，见表1。
2.2 发生ADR的给药情况
76 例患者均为口服给药，给药日剂量多为0.5～1 g，构成比为46.05 %，发生ADR的给药日剂量分布见表2。其中单独用药62 例，构成比为81.58 %；联合用药14 例，构成比为18.42 %。见表2。
2.3 发生ADR时的血药浓度
丙戊酸钠的有效血药浓度范围为50～100 μg/mL，48例（63.16 %）患者血药浓度测定值在此范围内，其中2例（4.17 %）为严重ADR。15 例（19.74 %）超出此范围，其中5 例（33.33 %）为严重ADR。13 例（17.11 %）低于此范围，其中4 例（30.77 %）为严重ADR。丙戊酸钠血药浓度超过100 μg/mL或低于50 μg/mL时，发生严重ADR的比例高于处于此范围内者（P<0.05），见表3。
2.4 ADR累及器官或系统
丙戊酸钠所致ADR涉及多个器官或系统，其中以累及神经系统最为常见，构成比高达32.89 %，其次为消化系统、血液系统，构成比分别为25.00 %、18.42 %，见表4。
2.5 ADR处理结果
76 例ADR患者中，除2 例脱发患者未完全恢复外，其余患者通过调整药物或用药剂量、对症支持等特殊处理均恢复良好。
3 讨论
癫痫为一种常见的神经内科疾病，患者需长期应用抗癫痫药物进行治疗。丙戊酸钠被癫痫诊疗指南列为此病治疗的一线药物，其在合理用药的情况下，可对病情发作起到良好的控制作用。近年来，此药所致ADR的报道屡屡见诸报端。ADR除会降低患者服用依从性外，还将损害机体健康。因此，本研究对76 例患者应用丙戊酸钠过程中所出现的ADR进行了分析，了解ADR一般特征，以便有的放矢地制定干预措施，降低ADR的发生风险。
发生ADR的76 例患者囊括各个年龄段，女性人数略多于男性，可能和调研期间来本院诊治的女性癫痫患者较多有关。≤10岁患者出现ADR的比例高于其他年龄段，分析其原因一方面和儿童易发本病有关，另一方面和儿童正值发育期，肝肾功能尚未发育完全有关[5]。 本药所致肝脏损害和血液系统ADR和给药剂量有关。导致肝脏损害的可能机制为本药的毒性代谢产物可致线粒体内β氧化作用受到阻碍，造成肝细胞脂肪变性，进而促使氧化应激物质大量产生，并导致线粒体内游离辅酶A含量降低，糖异生、脂酸合成等受到影响，从而引起肝损伤[6]。血液系统ADR发生原因则可能为本药破坏骨髓的造血功能，进而导致血小板、白细胞计数下降。此外，本药推荐的血药浓度为50～100 μg/mL，在此范围内抗癫痫效果较为理想，发生严重ADR的几率较低，而血药浓度未在此范围内，严重ADR发生几率明显增高。提示临床应加强血药浓度监测，并结合监测结果将给药剂量调至安全有效范围内，以减少ADR发生。
ADR累及神经系统占比为32.89 %，主要包括锥体外系反应与高氨血症脑病，临床表现为神志不清、共济失调、反应迟钝等。其可能的机制是本药可通过影响腺苷酸环化酶而減少环磷酸腺苷（cAMP）的生成，当锥体外系、小脑的cAMP生成受到影响时，则可出现共济失调、神志不清、反应迟钝等ADR。另外，此药代谢后的产物可增强谷氨酰胺的重吸收作用，诱导谷氨酰胺酶活性提高，谷氨酰胺代谢加快，致游离氨水平增加，对星形胶质细胞产生毒害作用，从而引起高氨血症脑病[7-8]。故应用丙戊酸钠治疗时应加强神经系统ADR监测，及时识别相应症状，并做出妥善处理，以减轻对机体的损害；ADR累及消化系统占比为25.00 %，临床表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻等。其产生的原因是此药可提高5-羟色胺能，从而易引起消化道不适反应。如患者出现上述不良症状时，建议餐后使用，或更换成丙戊酸钠缓释片，可使不良症状有所减轻；ADR累及血液系统占比为18.42 %，临床表现为白细胞减少、贫血、血小板减少等，关于其产生原因在前文已有阐述。对于此类ADR建议在治疗过程中定期复查血常规，及早发现并做出相应处理；ADR累及皮肤及其附件占比为11.84 %，其中皮肤损害临床表现为皮疹、瘙痒等，可于给药短时间内出现，停药或调整用药方案后可迅速缓解。皮肤附件损害主要表现为脱发，其发生原因是此药可影响腺苷酸环化酶而使cAMP生成减少，致发根代谢受到抑制，当发根营养吸收受到影响时便可出现脱发现象。当其出现时，建议改服其他抗癫痫药物。
综上所述，丙戊酸钠所致ADR主要累及神经、消化、血液系统、皮肤及其附件，高危人群为≤10岁的儿童，且严重ADR和血药浓度有一定关系。故在用药时应结合患者实际情况做好个体化给药，同时加强血药浓度监测，并据此及时调整给药剂量，以确保患者人身安全。
参考文献
[1] 刘彬，秦亚玮.丙戊酸钠血药浓度监测对癫痫患儿治疗的临床意义[J].中国处方药，2019，17（8）：68-70.
[2] 黎洵，廖海兵，刘首峰，等.依达拉奉联合丙戊酸钠治疗脑卒中后癫痫的效果[J].中国医药导报，2020，17（2）：69-72.
[3] 李永生，周彦兵，冯英，等.观察并分析丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫的治疗效果和不良反应之间的关系[J]. 临床医药文献电子杂志，2020，7（6）：172-191.
[4] Fisher R S. Final Comments on the Process： ILAE Definition of Epilepsy[J]. Epilepsia，2014， 55（4）：492-293.
[5] 李伟山.丙戊酸钠血药浓度监测对癫痫患儿治疗的结果分析及临床意义[J].临床合理用药杂志，2019，12（35）：93-94.
[6] 张晓毅，许莉，常凯琴，薛战尤.丙戊酸钠致不良反应40例临床分析[J].中国疗养医学，2019，28（5）：471-473.
[7] 肖琰萍.卡马西平联合丙戊酸钠治疗癫痫的临床疗效及不良反应观察[J].中国处方药，2018， 16（2）：76-77.
[8] 王晓丹，张建松，田春雷.丙戊酸钠脑病2例[J].中国临床神经外科杂志，2019，24（6）：384.
【关键词】丙戊酸钠；不良反应；合理用药
【中图分类号】R971 【文献标识码】A 【文章编号】2096-5249（2021）04-0054-02
丙戊酸钠为一种广谱抗癫痫药物，亦属于脑内γ-氨基丁酸（GABA）转氨酶抑制剂。其药理作用为可降低GABA代谢速率，同时能增强谷氨酸脱羧酶活性，促使GABA大量产生，致抑制性神经递质GABA含量提高，从而可控制癫痫病发作[1]。此药对全身强直-阵挛发作、失神发作、肌阵挛发作等各类型癫痫病的治疗效果均较好，且其较卡马西平、苯巴比等其他抗癫痫药物具有吸收快、耐受性好等优势，故在临床治疗中的应用较高[2]。但应用此药仍可能出现不良反应（ADR），甚至严重ADR，致患者身体健康受到损害。而通过增加对此药所致ADR的认识，则有助于提高临床用药的合理性，减少ADR的发生，或减轻ADR对患者的损害[3]。为此，本研究分析了丙戊酸钠应用于治疗中的ADR发生情况，探讨其一般规律，并据此提出一些合理用药建议，以期保证患者用药安全。
1 对象与方法
1.1 研究对象
本次纳入的对象为2017 年5 月至2020 年7 月使用丙戊酸钠治疗且发生ADR的76 例患者，其中男36 例，女40 例；年龄最小5 个月，最大87 岁。
纳入标准：（1）2014 年国际抗癫痫联盟制定的有关癫痫的诊断标准[4]，且规律应用丙戊酸钠；（2）参照国家药品不良反应监测中心所采用的药品不良反应关联性评价方法，本药和ADR的关联性评价为肯定、很可能以及可能。
排除标准：排除用药信息缺失的患者。
1.2 方法
其中血药浓度应用高效液相色谱法进行检测。
1.3 观察指标
对76 例患者性别、年龄、给药情况、血药浓度、累及器官或系统及处理结果做统计分析。
1.4 统计学方法
用SPSS 22.0软件处理数据，用率（%）描述计数资料采用χ2检验，当P<0.05时，差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 发生ADR患者的一般情况
76例发生ADR的患者中，男、女比例为1∶1.11，≤10岁这一年龄段患者人数较其他年龄段高，见表1。
2.2 发生ADR的给药情况
76 例患者均为口服给药，给药日剂量多为0.5～1 g，构成比为46.05 %，发生ADR的给药日剂量分布见表2。其中单独用药62 例，构成比为81.58 %；联合用药14 例，构成比为18.42 %。见表2。
2.3 发生ADR时的血药浓度
丙戊酸钠的有效血药浓度范围为50～100 μg/mL，48例（63.16 %）患者血药浓度测定值在此范围内，其中2例（4.17 %）为严重ADR。15 例（19.74 %）超出此范围，其中5 例（33.33 %）为严重ADR。13 例（17.11 %）低于此范围，其中4 例（30.77 %）为严重ADR。丙戊酸钠血药浓度超过100 μg/mL或低于50 μg/mL时，发生严重ADR的比例高于处于此范围内者（P<0.05），见表3。
2.4 ADR累及器官或系统
丙戊酸钠所致ADR涉及多个器官或系统，其中以累及神经系统最为常见，构成比高达32.89 %，其次为消化系统、血液系统，构成比分别为25.00 %、18.42 %，见表4。
2.5 ADR处理结果
76 例ADR患者中，除2 例脱发患者未完全恢复外，其余患者通过调整药物或用药剂量、对症支持等特殊处理均恢复良好。
3 讨论
癫痫为一种常见的神经内科疾病，患者需长期应用抗癫痫药物进行治疗。丙戊酸钠被癫痫诊疗指南列为此病治疗的一线药物，其在合理用药的情况下，可对病情发作起到良好的控制作用。近年来，此药所致ADR的报道屡屡见诸报端。ADR除会降低患者服用依从性外，还将损害机体健康。因此，本研究对76 例患者应用丙戊酸钠过程中所出现的ADR进行了分析，了解ADR一般特征，以便有的放矢地制定干预措施，降低ADR的发生风险。
发生ADR的76 例患者囊括各个年龄段，女性人数略多于男性，可能和调研期间来本院诊治的女性癫痫患者较多有关。≤10岁患者出现ADR的比例高于其他年龄段，分析其原因一方面和儿童易发本病有关，另一方面和儿童正值发育期，肝肾功能尚未发育完全有关[5]。 本药所致肝脏损害和血液系统ADR和给药剂量有关。导致肝脏损害的可能机制为本药的毒性代谢产物可致线粒体内β氧化作用受到阻碍，造成肝细胞脂肪变性，进而促使氧化应激物质大量产生，并导致线粒体内游离辅酶A含量降低，糖异生、脂酸合成等受到影响，从而引起肝损伤[6]。血液系统ADR发生原因则可能为本药破坏骨髓的造血功能，进而导致血小板、白细胞计数下降。此外，本药推荐的血药浓度为50～100 μg/mL，在此范围内抗癫痫效果较为理想，发生严重ADR的几率较低，而血药浓度未在此范围内，严重ADR发生几率明显增高。提示临床应加强血药浓度监测，并结合监测结果将给药剂量调至安全有效范围内，以减少ADR发生。
ADR累及神经系统占比为32.89 %，主要包括锥体外系反应与高氨血症脑病，临床表现为神志不清、共济失调、反应迟钝等。其可能的机制是本药可通过影响腺苷酸环化酶而減少环磷酸腺苷（cAMP）的生成，当锥体外系、小脑的cAMP生成受到影响时，则可出现共济失调、神志不清、反应迟钝等ADR。另外，此药代谢后的产物可增强谷氨酰胺的重吸收作用，诱导谷氨酰胺酶活性提高，谷氨酰胺代谢加快，致游离氨水平增加，对星形胶质细胞产生毒害作用，从而引起高氨血症脑病[7-8]。故应用丙戊酸钠治疗时应加强神经系统ADR监测，及时识别相应症状，并做出妥善处理，以减轻对机体的损害；ADR累及消化系统占比为25.00 %，临床表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻等。其产生的原因是此药可提高5-羟色胺能，从而易引起消化道不适反应。如患者出现上述不良症状时，建议餐后使用，或更换成丙戊酸钠缓释片，可使不良症状有所减轻；ADR累及血液系统占比为18.42 %，临床表现为白细胞减少、贫血、血小板减少等，关于其产生原因在前文已有阐述。对于此类ADR建议在治疗过程中定期复查血常规，及早发现并做出相应处理；ADR累及皮肤及其附件占比为11.84 %，其中皮肤损害临床表现为皮疹、瘙痒等，可于给药短时间内出现，停药或调整用药方案后可迅速缓解。皮肤附件损害主要表现为脱发，其发生原因是此药可影响腺苷酸环化酶而使cAMP生成减少，致发根代谢受到抑制，当发根营养吸收受到影响时便可出现脱发现象。当其出现时，建议改服其他抗癫痫药物。
综上所述，丙戊酸钠所致ADR主要累及神经、消化、血液系统、皮肤及其附件，高危人群为≤10岁的儿童，且严重ADR和血药浓度有一定关系。故在用药时应结合患者实际情况做好个体化给药，同时加强血药浓度监测，并据此及时调整给药剂量，以确保患者人身安全。
参考文献
[1] 刘彬，秦亚玮.丙戊酸钠血药浓度监测对癫痫患儿治疗的临床意义[J].中国处方药，2019，17（8）：68-70.
[2] 黎洵，廖海兵，刘首峰，等.依达拉奉联合丙戊酸钠治疗脑卒中后癫痫的效果[J].中国医药导报，2020，17（2）：69-72.
[3] 李永生，周彦兵，冯英，等.观察并分析丙戊酸钠血药浓度与抗癫痫的治疗效果和不良反应之间的关系[J]. 临床医药文献电子杂志，2020，7（6）：172-191.
[4] Fisher R S. Final Comments on the Process： ILAE Definition of Epilepsy[J]. Epilepsia，2014， 55（4）：492-293.
[5] 李伟山.丙戊酸钠血药浓度监测对癫痫患儿治疗的结果分析及临床意义[J].临床合理用药杂志，2019，12（35）：93-94.
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[8] 王晓丹，张建松，田春雷.丙戊酸钠脑病2例[J].中国临床神经外科杂志，2019，24（6）：384.