【摘 要】
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目的：探讨胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体激动剂艾塞那肽（exenatide/exendin-4,Exe）对胰岛β细胞功能的作用及机制。方法：通过高脂饮食（high-fat diet,HFD）喂养C57BL/6J小鼠12周构建2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）模型后随机分为HFD+生理盐水（saline）组和H
【机 构】
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中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科广东省糖尿病防治重点实验室
【基金项目】
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国家自然科学基金资助项目（No.81770821）； 广州市科技计划项目（No.202102010175）；
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目的：探讨胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）受体激动剂艾塞那肽（exenatide/exendin-4,Exe）对胰岛β细胞功能的作用及机制。方法：通过高脂饮食（high-fat diet,HFD）喂养C57BL/6J小鼠12周构建2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）模型后随机分为HFD+生理盐水（saline）组和HFD+Exe（24 nmol·kg-1·d-1）组，另设正常饮食对照（normal diet control,NC）组，每组10只。监测体重和空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）。HFD喂养12周及Exe干预8周时行腹腔注射葡萄糖耐量实验（intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）及腹腔注射胰岛素耐量实验（intraperitoneal insulin tolerance test,IPITT）。实验结束时留取胰腺组织行微管相关蛋白1轻链3B（microtubule-associated protein 1 light chain 3B,LC3B）免疫荧光染色，提取各组小鼠原代胰岛总蛋白检测过氧化物酶体增殖物激活受体δ（peroxisome proliferator-activated receptor δ,PPARδ）、LC3B-II和P62的蛋白水平。采用棕榈酸（palmitic acid,PA）诱导小鼠胰岛素瘤NIT-1细胞，分别予Exe（20 nmol/L）和GW501516（10μmol/L）干预24 h后行葡萄糖刺激胰岛素分泌（glucose-stimulated insulin secretion,GSIS）实验，并检测PPARδ、LC3B-II和P62蛋白水平。另外，取部分NIT-1细胞经PA诱导后分别予Exe或/和GSK0660（1μmol/L）干预24 h，并且进一步通过CRISPR/Cas9基因编辑技术构建PPARδ基因敲除（PPARδ-KO）细胞，经PA诱导后予Exe干预24 h，验证PPARδ在Exe激活β细胞自噬中的作用。结果：在HFD喂养12周后，小鼠体重和FPG显著升高，糖耐量受损明显，成功构建小鼠T2DM模型；与HFD+saline组相比，Exe治疗可明显降低T2DM小鼠体重和FPG，改善受损糖耐量（P＜0.05）。与NC组相比，HFD+saline组胰岛LC3B荧光表达降低，胰岛LC3B-II和PPARδ的蛋白表达量降低，P62蛋白表达升高；与HFD+saline组相比，Exe治疗后胰岛LC3B荧光表达增加，LC3B-II和PPARδ蛋白表达量升高，P62蛋白表达量降低（P＜0.05）。此外，与PA组相比，Exe和GW501516干预组在高糖刺激下NIF-1细胞胰岛素的分泌量显著增加，且PPARδ和LC3B-II的蛋白表达升高，P62的蛋白表达下降（P＜0.05）；与PA+Exe组对比，PA+Exe+GSK0660干预组LC3B-II蛋白表达下调，P62蛋白表达上调（P＜0.05）。进一步在PPARδ-KO NIT-1细胞中发现，与PA组相比，Exe干预PPARδ-KO细胞不能引起LC3B-II及P62蛋白表达改变。结论：GLP-1受体激动剂Exe可通过PPARδ激活自噬，从而改善胰岛β细胞功能。
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