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第一部分ROS1阳性非小细胞肺癌患者的临床病理特性及接受克唑替尼治疗的疗效分析目的:探讨c-ros原癌基因1酪氨酸激酶(ROS1)融合基因阳性非小细胞肺癌患者的临床病理特征及接受克唑替尼治疗后的疗效。方法:回顾性收集分析2617例非小细胞肺癌患者,采用实时定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、荧光原位杂交(FISH)或第二代测序技术(NGS)进行ROS1融合基因的检测,部分ROS1融合基因阳性的患者口服克唑替尼治疗。结果:共检测出ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌患者67例(67/2617,2.56%),其中男性21例,女性46例,中位年龄68岁。TNM分期:Ⅰ～Ⅲa期4例,Ⅲb～Ⅳ期63例(63/67,94.02%)。病理诊断腺癌59例(59/67,88.05%),非腺癌8例。EGFR野生型60例,双驱动共存型1例,未知6例。ROS1融合基因阳性及阴性两组患者在性别(男、女)、TNM分期(Ⅰ～Ⅲa和Ⅲb～Ⅳ)及EGFR基因状态(野生型、突变型和未知型)上比较差异都具有统计学意义(P<0.001)。23例口服克唑替尼治疗,疗效评估为13例(13/23,56.52%)患者疾病部分缓解,5例(5/23,21.74%)疾病稳定,5例(5/23,21.74%)疾病进展,客观缓解率56.52%(13/23),疾病控制率78.26%(18/23)。中位无进展生存期为14.5月,总生存期为27.3月,1年无进展生存期百分比为50.4%。单因素及多因素分析表明年龄、性别、吸烟史、体力状况评分、病理类型、TNM分期、TP53基因状态、EGFR基因状态及是否一线服用克唑替尼对中位无进展生存期的影响无显著统计学差异。患者接受克唑替尼治疗后总体安全性较好,3级/4级不良反应为消化道反应及转氨酶升高。结论:非小细胞肺癌中ROS1融合基因阳性发生率较低,克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌患者具有良好的疗效及安全性。第二部分ROS1阳性非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗后继发耐药的基因谱分析目的:探讨ROS1融合基因阳性非小细胞肺癌患者接受克唑替尼治疗出现继发耐药后的NGS检测及其基因谱分析。方法:克唑替尼治疗出现继发耐药后疾病进展的17例患者取血液(9例)、胸水(3例)及再次肺穿刺活检标本(5例),经血液提取血浆游离循环肿瘤DNA(ctDNA)、胸水富集提取DNA,组织切片标本提取DNA,采用NGS技术检测。结果:17例继发耐药进展患者NGS检测结果:17例患者共发现64个基因改变,平均每个患者3.7个改变。基因改变类型以错义突变(53%)及基因融合(25%)多见。94.1%(16/17)患者均存在ROS1基因融合,获得性ROS1基因点突变阳性有5例患者(29.4%),TP53基因突变在29.4%(5/17)患者中存在。信号旁路的激活途径CDKN2A基因突变为17.6%(3/17)。其它常见的驱动基因KRAS,PIK3CA,EGFR,BRAF,BRCA1,KIT及罕见的基因TERT,PTPRD,NFE2L2和OR5L2也存在基因改变,且均存在于获得性ROS1基因点突变阴性的患者中。结论:RO S1阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼治疗耐药后存在多个基因的改变,原基因融合仍存在。获得性ROS1基因点突变、信号旁路的激活途径及罕见基因均可能参与了耐药机制的形成。