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【中图分类号】R737 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）03-01227-02
上皮性卵巢癌是一种严重威胁妇女生命的常见妇科恶性肿瘤，多数对以铂类为基础的联合化疗敏感，但约50%的完全缓解病例会出现肿瘤复发，预后差，现对我院2008-2012年以来用异环磷酰胺联合依托泊苷治疗的36例复发性上皮性卵巢癌的分析，以探讨其疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象：36例复发性卵巢上皮癌为妇科住院患者，年龄47～68岁，平均56.16岁，均经病理证实。转移部位：肝实质转移3例，后腹膜转移13例，盆腔转移11例，腹水24例（含同时有腹膜及盆腔转移8例）。肿瘤大小：最大肿瘤直径5cm者15例，5～8cm者3例。既往化疗情况：曾用CC方案治疗10例，TC方案26例，停药时间与本次复发住院间隔<6个月者5例，>6个月者31例。所有患者均化疗足够疗程，CC方案6-8疗程，TC方案6-8疗程。
1.2 化疗方法：根据患者的身高及空腹体重计算患者体表面积，异环磷酰胺1.5g/m2+0.9%生理盐水500ml，依托泊苷100mg/m2+0.9%生理盐水500ml，静脉点滴，连用三天，美司那0.4mg入壶，三次/天，于静脉点滴异环磷酰胺0、4、8小时应用。并给予止吐、保护胃肠粘膜等对症支持治疗。
2 结果
2.1 疗效评定标准：通过CT、B超、妇科检查及测定血CA125值，按WHO疗效标准评定，以完全缓解（CR）和部分缓解（PR）为有效。①CR：治疗前所见病灶完全消失，且持续4周以上，无新病灶出现；②PR：病灶已经缩小到治疗前的50%以上，持续4周以上；③SD（失效）：病灶无明显变化，包括病灶缩小不到50%或增大不超过25%；④PD（扩展）：病灶增大25%以上或出现新病灶。
2.1 毒性评价标准： 按WHO统一制定的标准评价毒性。
2.2 疗效： 36例共完成172.8个疗程，平均每例4.8个疗程。其中3个疗程以下4例，3～6个疗程24例，6个疗程以上8例。CR6例，PR16例，SD10例，PD4例，总有效率（CR+PR）61.1%（22/36），治疗后半年生存率66.7%（24/36），1年生存率27.8%（10/36）。生存期最长1例达18个月。半年内死亡8例，10例有腹水者于第2疗程化疗后，腹水逐步减少并完全消退。CA125值降至正常范围12例。
2.3 不良反应：骨髓抑制1例4度，8例3度骨髓抑制，25例骨髓2度抑制，患者均出现不同程度的胃肠道反应。
3 讨论
晚期卵巢癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，美国妇科肿瘤学会（GOG）已主张以紫杉醇加卡铂作为晚期卵巢癌的一线化疗方案，其有效率为73-77%，中位无进展期为16-18个月，中位生存期为35-38个月[1]，然而不少患者仍会复发。故对于复发性卵巢癌患者，明确其是否对铂类敏感是具体制定治疗措施的关键。对于铂类敏感的患者一般采用铂类联合二线化疗药物治疗，而对于铂类不敏感的患者则多采用二线化疗药物治疗为主。本组36例复发前有均使用铂类化疗方案化疗，患者对铂类药物经常是耐药的，治疗起来也更加困难。往往需要选择二线化疗药物。
近年來，较多报道异环磷酰胺与铂类无交叉耐药，可提高复发性卵巢上皮癌的生存时间。IFO为CTX的同分异构体，其结构中CTX的一
个氯乙基改接在环内N原子上使2个氯乙基间的距离对药物交叉连接肿瘤细胞DNA更有利，药物进入体内经肝细胞P450细胞色素氧化酶激活，再与肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻止DNA复制，裂解DNA。IFO水溶性大，与肝酶亲和力大，活化速度慢，剂量为CTX的3～4倍，活化速度慢被认为是IFO比CTX对某些肿瘤有效的原因。依托泊苷是鬼臼脂中分离出的木脂体类有效成份，作用于晚S期或G2期，和DNA拓扑异构酶Ⅱ作用，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，从而抑制肿瘤进展[2]。将异环磷酰胺与依托泊苷联合应用，根据两药不同作用机理，产生协同作用，发挥一定疗效。本组患者近期疗效CR6例（6/36），PR16例（16/36），总有效率（CR+PR）61.1%。10例腹水经用药2个疗程后逐渐减少至全部消退，腹胀缓解。12例血CA125值降至正常范围，22例化疗有效者中，盆腔转移8例，1例肝实质转移病灶4cm ，治疗2个疗程后逐渐缩小至完全消退，经6个疗程用药治疗，存活1年以上，获CR。说明本方案对盆腔内转移有较好的疗效。
药物毒性反应：骨髓抑制主要表现为白细胞总数减少和中性粒细胞计数减少，部分患者表现为血小板下降，本组每次用药后第1O～14d开始下降，严重的白细胞减少偶见，本组仅1例，白细胞总数达0.3×10/L，用大量粒细胞集落刺激因子治疗，并给予抗生素静点预防感染。血象约1周左右恢复。异环磷酰胺治疗应考虑对膀胱上皮细胞损伤，大剂量IFO的使用容易造成出血性膀胱炎[3]，这与活性物丙烯醛从尿排泄有关，有报道高剂量的IFO可引起肾小管坏死，大剂量DDP亦可引起肾小管坏死。常规应用美司那未出现出血性膀胱炎症状。
异环磷酰胺联合依托泊苷治疗复发性卵巢癌疗效较好，毒性小，患者耐受性良好，是复发性卵巢癌二线治疗不错的选择。
参考文献
[1] McGuire WP， Hoskins WJ， Brady MF， et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996， 334 （1）： 1-6.
[2] Meley D， Spiller DG， White MR， et al. p53-mediated delayed NF-κB activity enhances etoposide-induced cell death in medulloblastoma. Cell Death Dis. 2010， 1（5）： e41. oi： 10.1038/cddis.2010.16.
[3] Cormier JN， Patel SR， Herzog CE， et al. Concurrent ifosfamide-based chemotherapy and irradiation. Analysis of treatment-related toxicity in 43 patients with sarcoma. Cancer. 2001， 92 （6）： 1550-1555
上皮性卵巢癌是一种严重威胁妇女生命的常见妇科恶性肿瘤，多数对以铂类为基础的联合化疗敏感，但约50%的完全缓解病例会出现肿瘤复发，预后差，现对我院2008-2012年以来用异环磷酰胺联合依托泊苷治疗的36例复发性上皮性卵巢癌的分析，以探讨其疗效。
1 资料与方法
1.1 研究对象：36例复发性卵巢上皮癌为妇科住院患者，年龄47～68岁，平均56.16岁，均经病理证实。转移部位：肝实质转移3例，后腹膜转移13例，盆腔转移11例，腹水24例（含同时有腹膜及盆腔转移8例）。肿瘤大小：最大肿瘤直径5cm者15例，5～8cm者3例。既往化疗情况：曾用CC方案治疗10例，TC方案26例，停药时间与本次复发住院间隔<6个月者5例，>6个月者31例。所有患者均化疗足够疗程，CC方案6-8疗程，TC方案6-8疗程。
1.2 化疗方法：根据患者的身高及空腹体重计算患者体表面积，异环磷酰胺1.5g/m2+0.9%生理盐水500ml，依托泊苷100mg/m2+0.9%生理盐水500ml，静脉点滴，连用三天，美司那0.4mg入壶，三次/天，于静脉点滴异环磷酰胺0、4、8小时应用。并给予止吐、保护胃肠粘膜等对症支持治疗。
2 结果
2.1 疗效评定标准：通过CT、B超、妇科检查及测定血CA125值，按WHO疗效标准评定，以完全缓解（CR）和部分缓解（PR）为有效。①CR：治疗前所见病灶完全消失，且持续4周以上，无新病灶出现；②PR：病灶已经缩小到治疗前的50%以上，持续4周以上；③SD（失效）：病灶无明显变化，包括病灶缩小不到50%或增大不超过25%；④PD（扩展）：病灶增大25%以上或出现新病灶。
2.1 毒性评价标准： 按WHO统一制定的标准评价毒性。
2.2 疗效： 36例共完成172.8个疗程，平均每例4.8个疗程。其中3个疗程以下4例，3～6个疗程24例，6个疗程以上8例。CR6例，PR16例，SD10例，PD4例，总有效率（CR+PR）61.1%（22/36），治疗后半年生存率66.7%（24/36），1年生存率27.8%（10/36）。生存期最长1例达18个月。半年内死亡8例，10例有腹水者于第2疗程化疗后，腹水逐步减少并完全消退。CA125值降至正常范围12例。
2.3 不良反应：骨髓抑制1例4度，8例3度骨髓抑制，25例骨髓2度抑制，患者均出现不同程度的胃肠道反应。
3 讨论
晚期卵巢癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，美国妇科肿瘤学会（GOG）已主张以紫杉醇加卡铂作为晚期卵巢癌的一线化疗方案，其有效率为73-77%，中位无进展期为16-18个月，中位生存期为35-38个月[1]，然而不少患者仍会复发。故对于复发性卵巢癌患者，明确其是否对铂类敏感是具体制定治疗措施的关键。对于铂类敏感的患者一般采用铂类联合二线化疗药物治疗，而对于铂类不敏感的患者则多采用二线化疗药物治疗为主。本组36例复发前有均使用铂类化疗方案化疗，患者对铂类药物经常是耐药的，治疗起来也更加困难。往往需要选择二线化疗药物。
近年來，较多报道异环磷酰胺与铂类无交叉耐药，可提高复发性卵巢上皮癌的生存时间。IFO为CTX的同分异构体，其结构中CTX的一
个氯乙基改接在环内N原子上使2个氯乙基间的距离对药物交叉连接肿瘤细胞DNA更有利，药物进入体内经肝细胞P450细胞色素氧化酶激活，再与肿瘤细胞DNA发生交叉联结，阻止DNA复制，裂解DNA。IFO水溶性大，与肝酶亲和力大，活化速度慢，剂量为CTX的3～4倍，活化速度慢被认为是IFO比CTX对某些肿瘤有效的原因。依托泊苷是鬼臼脂中分离出的木脂体类有效成份，作用于晚S期或G2期，和DNA拓扑异构酶Ⅱ作用，形成药物-酶-DNA稳定的可逆性复合物，阻碍DNA修复，从而抑制肿瘤进展[2]。将异环磷酰胺与依托泊苷联合应用，根据两药不同作用机理，产生协同作用，发挥一定疗效。本组患者近期疗效CR6例（6/36），PR16例（16/36），总有效率（CR+PR）61.1%。10例腹水经用药2个疗程后逐渐减少至全部消退，腹胀缓解。12例血CA125值降至正常范围，22例化疗有效者中，盆腔转移8例，1例肝实质转移病灶4cm ，治疗2个疗程后逐渐缩小至完全消退，经6个疗程用药治疗，存活1年以上，获CR。说明本方案对盆腔内转移有较好的疗效。
药物毒性反应：骨髓抑制主要表现为白细胞总数减少和中性粒细胞计数减少，部分患者表现为血小板下降，本组每次用药后第1O～14d开始下降，严重的白细胞减少偶见，本组仅1例，白细胞总数达0.3×10/L，用大量粒细胞集落刺激因子治疗，并给予抗生素静点预防感染。血象约1周左右恢复。异环磷酰胺治疗应考虑对膀胱上皮细胞损伤，大剂量IFO的使用容易造成出血性膀胱炎[3]，这与活性物丙烯醛从尿排泄有关，有报道高剂量的IFO可引起肾小管坏死，大剂量DDP亦可引起肾小管坏死。常规应用美司那未出现出血性膀胱炎症状。
异环磷酰胺联合依托泊苷治疗复发性卵巢癌疗效较好，毒性小，患者耐受性良好，是复发性卵巢癌二线治疗不错的选择。
参考文献
[1] McGuire WP， Hoskins WJ， Brady MF， et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med. 1996， 334 （1）： 1-6.
[2] Meley D， Spiller DG， White MR， et al. p53-mediated delayed NF-κB activity enhances etoposide-induced cell death in medulloblastoma. Cell Death Dis. 2010， 1（5）： e41. oi： 10.1038/cddis.2010.16.
[3] Cormier JN， Patel SR， Herzog CE， et al. Concurrent ifosfamide-based chemotherapy and irradiation. Analysis of treatment-related toxicity in 43 patients with sarcoma. Cancer. 2001， 92 （6）： 1550-1555