论文部分内容阅读
摘要：自体造血干细胞移植是治疗淋巴瘤的有效方法，動员并采集足够的造血干细胞是移植成功的关键之一。目前主要动员方案为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、化疗联合G-CSF。普乐沙福作为一种新型动员剂，可明显提高外周血干细胞动员效果并用于再次动员，成为一种新的动员选择，但该药在临床上与化疗联合动员仍缺少前瞻性研究。近年来，随着对于造血干细胞（HSC）动员机制的研究逐渐加深，优化现有的动员方案以及研发新型动员剂成为临床研究的热点。
关键词：自体造血干细胞移植;淋巴瘤;动员;
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-176-01
淋巴瘤是一种常见的血液-淋巴系统恶性肿瘤。尽管近年来，随着单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新方法、新药物的应用明显改善了部分淋巴瘤患者的近期疗效和远期生存，但自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤的治疗中仍具有不可替代的作用[1]，而动员并采集充足的造血干细胞对ASCT成功有着至关重要的作用，因此本文就ASCT治疗淋巴瘤的动员方案进行综述。
1细胞因子动员：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
G-CSF通过诱导骨髓单核细胞系的增殖和扩展，导致蛋白水解酶激活，使各种受体-配体键破坏，从而导致HSC从骨髓动员到外周血[2]。G-CSF是最常用的动员因子，国内常用动员剂量为10-16 ug . kg-1 . d-1[1]，国外G-CSF用于动员的推荐剂量为每日10ug . kg-1 [3，4]。作为稳态动员的一线选择，G-CSF主要包括非格司亭（filgrastim）、雷诺格司亭（lenograstim）和聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）。
2化疗联合G-CSF动员
化疗联合G-CSF动员有利有弊，两者联合动员可增加PBSC的产量，并在一定程度上降低肿瘤细胞的负担[5]。国内指南建议G-CSF联合化疗动员应在化疗3～6个疗程后实施，推荐剂量通常为5～16 ug . kg-1 . d-1[1]，国外对于化疗加生细胞因子动员，推荐G-CSF（5-10ug . kg-1 . d-1）用于动员[3.4]。诸多研究表明化疗联合G-CSF增强干细胞动员能力，使CD34+细胞产量增加，疗效优于单用粒细胞刺激因子动员，但患者总体生存期和无进展生存期无明显改善。大剂量环磷酰胺（CTX）联合G-CSF是淋巴瘤目前最常用的化疗动员方案。大剂量CTX+G-CSF与G-CSF相比，增加CD34（+）细胞产量，减少白细胞分离产物中B细胞表明降低肿瘤细胞的负荷，但中性粒细胞减少和静脉使用抗生素的发生率高于后者。一项随机对照研究显示，在以前接受过两行以上化疗的患者中，使用CTX+G-CSF动员的CD34 +细胞峰值和成功动员百分比均高于G-CSF动员[5]。尽管CTX+G-CSF和G-CSF都是有效的动员策略，但是CTX+ G-CSF对于高动员风险不足的患者可能更具成本效益。高剂量环磷酰胺（3-7g/m2）是最常用的动员方案，但对于最佳动员剂量仍存在争议。依托泊苷（VP-16）联合G-CSF也常用于淋巴瘤动员。Mahindra等[6]研究发现VP-16+G-CSF与G-CSF动员相比，2天内采集到≥2×10^6/kg的CD34+细胞的患者比例高于后者。目前尚缺乏对环磷酰胺或依托泊苷联合G-CSF动员的对照研究。除CTX或VP-16化疗动员外，多药联合化疗也可用于淋巴瘤造血干细胞的动员，多药联合化疗在淋巴瘤中动员方案主要为治疗有效的一线或挽救治疗方案，如DHAP/RDHAP、CHOP/RCHOP、DA-EPOCH、ESHAP等。
3普乐沙福动员
普乐沙福（plerixafor）是一种小分子CXCR4拮抗剂，通过破坏基质SDF-1/CXCR4之间的相互作用，和G-CSF产生协同作用，从而促进其动员HSC[7]。一项随机、双盲III期临床试验结果表明与安慰剂组相比，普乐沙福组有62%的患者CD34 +细胞达到5×10^6/kg，并接受了移植，其主要不良事件是恶心和腹泻，患者一般可以耐受[8]。多个研究报道普乐沙福+G-CSF在HSC动员过程中作为抢救治疗有效。普乐沙福作为动员新选择，已证明可与G-CSF联用于动员能力差或预期动员能力差的淋巴瘤或MM患者。
4结语
在自体干细胞移植中，外周血已成为造血干细胞（HSC）的首选。常用动员方案主要为稳态或化疗联合G-CSF动员，但仍有较多的患者动员失败。普乐沙福作为新的动员剂，可用于动员能力差及二次动员，为进行序贯ASCT的患者带来福音，标志着在干细胞动员领域突破，但该药成本高使其应用受限，目前临床仍需要探索G-CSF动员最佳剂量，优化现有的动员策略。
参考文献
[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟.造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识（2018版）[J].中华肿瘤杂志，2018，40（12）：927-934.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.12.011.
[2]Angelopoulou MK，Tsirkinidis P，Boutsikas G，Vassilakopoulos TP，Tsirigotis P. New insights in the mobilization of hematopoietic stem cells in lymphoma and multiple myeloma patients. Biomed Res Int.2014;2014：835138.doi：10.1155/2014/835138 [3]Mohty，M，Hübel，K.，Kr?ger，N.et al.Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients：a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplant 49，865–872（2014）.https：//doi.org/10.1038/bmt.2014.39
[4]Duong HK，Savani BN，Copelan E，et al.Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation：guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation.Biol Blood Marrow Transplant.2014;20（9）：1262-1273.doi：10.1016/j.bbmt.2014.05.003
[5]Milone G，Leotta S，Indelicato F，et al. G-CSF alone vs cyclophosphamide plus G-CSF in PBPC mobilization of patients with lymphoma：results depend on degree of previous pretreatment.Bone Marrow Transplant.2003;31（9）：747–754. doi：10.1038/sj. bmt. 1703912
[6]Mahindra A，Bolwell BJ，Rybicki L，et al. Etoposide plus G-CSF priming compared with G-CSF alone in patients with lymphoma improves mobilization without an increased risk of secondary myelodysplasia and leukemia.Bone Marrow Transplant. 2012;47（2）：231–235.doi：10.1038/bmt.2011.73
[7]Jantunen E. Novel strategies for blood stem cell mobilization：special focus on plerixafor.Expert Opin Biol Ther.2011;11（9）：1241–1248. doi：10.1517/14712598.2011.601737
[8]Zhu J，Huang H，Chen H，et al.Plerixafor and granulocyte - colony-stimulating factor for mobilization of hematopoietic stem cells for autologous transplantation in Chinese patients with non-Hodgkin's lymphoma：a randomized Phase 3 study. Transfusion. 2018;58（1）：81–87.doi：10.1111/trf.14426
关键词：自体造血干细胞移植;淋巴瘤;动员;
【中图分类号】R73 【文献标识码】A 【文章编号】1673-9026（2020）10-176-01
淋巴瘤是一种常见的血液-淋巴系统恶性肿瘤。尽管近年来，随着单克隆抗体、小分子靶向药物和免疫治疗等新方法、新药物的应用明显改善了部分淋巴瘤患者的近期疗效和远期生存，但自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤的治疗中仍具有不可替代的作用[1]，而动员并采集充足的造血干细胞对ASCT成功有着至关重要的作用，因此本文就ASCT治疗淋巴瘤的动员方案进行综述。
1细胞因子动员：粒细胞集落刺激因子（G-CSF）
G-CSF通过诱导骨髓单核细胞系的增殖和扩展，导致蛋白水解酶激活，使各种受体-配体键破坏，从而导致HSC从骨髓动员到外周血[2]。G-CSF是最常用的动员因子，国内常用动员剂量为10-16 ug . kg-1 . d-1[1]，国外G-CSF用于动员的推荐剂量为每日10ug . kg-1 [3，4]。作为稳态动员的一线选择，G-CSF主要包括非格司亭（filgrastim）、雷诺格司亭（lenograstim）和聚乙二醇非格司亭（Pegfilgrastim）。
2化疗联合G-CSF动员
化疗联合G-CSF动员有利有弊，两者联合动员可增加PBSC的产量，并在一定程度上降低肿瘤细胞的负担[5]。国内指南建议G-CSF联合化疗动员应在化疗3～6个疗程后实施，推荐剂量通常为5～16 ug . kg-1 . d-1[1]，国外对于化疗加生细胞因子动员，推荐G-CSF（5-10ug . kg-1 . d-1）用于动员[3.4]。诸多研究表明化疗联合G-CSF增强干细胞动员能力，使CD34+细胞产量增加，疗效优于单用粒细胞刺激因子动员，但患者总体生存期和无进展生存期无明显改善。大剂量环磷酰胺（CTX）联合G-CSF是淋巴瘤目前最常用的化疗动员方案。大剂量CTX+G-CSF与G-CSF相比，增加CD34（+）细胞产量，减少白细胞分离产物中B细胞表明降低肿瘤细胞的负荷，但中性粒细胞减少和静脉使用抗生素的发生率高于后者。一项随机对照研究显示，在以前接受过两行以上化疗的患者中，使用CTX+G-CSF动员的CD34 +细胞峰值和成功动员百分比均高于G-CSF动员[5]。尽管CTX+G-CSF和G-CSF都是有效的动员策略，但是CTX+ G-CSF对于高动员风险不足的患者可能更具成本效益。高剂量环磷酰胺（3-7g/m2）是最常用的动员方案，但对于最佳动员剂量仍存在争议。依托泊苷（VP-16）联合G-CSF也常用于淋巴瘤动员。Mahindra等[6]研究发现VP-16+G-CSF与G-CSF动员相比，2天内采集到≥2×10^6/kg的CD34+细胞的患者比例高于后者。目前尚缺乏对环磷酰胺或依托泊苷联合G-CSF动员的对照研究。除CTX或VP-16化疗动员外，多药联合化疗也可用于淋巴瘤造血干细胞的动员，多药联合化疗在淋巴瘤中动员方案主要为治疗有效的一线或挽救治疗方案，如DHAP/RDHAP、CHOP/RCHOP、DA-EPOCH、ESHAP等。
3普乐沙福动员
普乐沙福（plerixafor）是一种小分子CXCR4拮抗剂，通过破坏基质SDF-1/CXCR4之间的相互作用，和G-CSF产生协同作用，从而促进其动员HSC[7]。一项随机、双盲III期临床试验结果表明与安慰剂组相比，普乐沙福组有62%的患者CD34 +细胞达到5×10^6/kg，并接受了移植，其主要不良事件是恶心和腹泻，患者一般可以耐受[8]。多个研究报道普乐沙福+G-CSF在HSC动员过程中作为抢救治疗有效。普乐沙福作为动员新选择，已证明可与G-CSF联用于动员能力差或预期动员能力差的淋巴瘤或MM患者。
4结语
在自体干细胞移植中，外周血已成为造血干细胞（HSC）的首选。常用动员方案主要为稳态或化疗联合G-CSF动员，但仍有较多的患者动员失败。普乐沙福作为新的动员剂，可用于动员能力差及二次动员，为进行序贯ASCT的患者带来福音，标志着在干细胞动员领域突破，但该药成本高使其应用受限，目前临床仍需要探索G-CSF动员最佳剂量，优化现有的动员策略。
参考文献
[1]中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会，中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组，中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟.造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识（2018版）[J].中华肿瘤杂志，2018，40（12）：927-934.DOI：10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.12.011.
[2]Angelopoulou MK，Tsirkinidis P，Boutsikas G，Vassilakopoulos TP，Tsirigotis P. New insights in the mobilization of hematopoietic stem cells in lymphoma and multiple myeloma patients. Biomed Res Int.2014;2014：835138.doi：10.1155/2014/835138 [3]Mohty，M，Hübel，K.，Kr?ger，N.et al.Autologous haematopoietic stem cell mobilisation in multiple myeloma and lymphoma patients：a position statement from the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow Transplant 49，865–872（2014）.https：//doi.org/10.1038/bmt.2014.39
[4]Duong HK，Savani BN，Copelan E，et al.Peripheral blood progenitor cell mobilization for autologous and allogeneic hematopoietic cell transplantation：guidelines from the American Society for Blood and Marrow Transplantation.Biol Blood Marrow Transplant.2014;20（9）：1262-1273.doi：10.1016/j.bbmt.2014.05.003
[5]Milone G，Leotta S，Indelicato F，et al. G-CSF alone vs cyclophosphamide plus G-CSF in PBPC mobilization of patients with lymphoma：results depend on degree of previous pretreatment.Bone Marrow Transplant.2003;31（9）：747–754. doi：10.1038/sj. bmt. 1703912
[6]Mahindra A，Bolwell BJ，Rybicki L，et al. Etoposide plus G-CSF priming compared with G-CSF alone in patients with lymphoma improves mobilization without an increased risk of secondary myelodysplasia and leukemia.Bone Marrow Transplant. 2012;47（2）：231–235.doi：10.1038/bmt.2011.73
[7]Jantunen E. Novel strategies for blood stem cell mobilization：special focus on plerixafor.Expert Opin Biol Ther.2011;11（9）：1241–1248. doi：10.1517/14712598.2011.601737
[8]Zhu J，Huang H，Chen H，et al.Plerixafor and granulocyte - colony-stimulating factor for mobilization of hematopoietic stem cells for autologous transplantation in Chinese patients with non-Hodgkin's lymphoma：a randomized Phase 3 study. Transfusion. 2018;58（1）：81–87.doi：10.1111/trf.14426