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【摘要】 目的：观察卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌的疗效与安全性。方法：32例老年乳腺癌患者（≥65岁）均经病理组织学证实为复发或转移，Her-2阳性，给予卡培他滨1250 mg/m2口服，2次/d，第1～14天；曲妥珠单抗首次负荷剂量8 mg/kg，后续6 mg/kg静点，21 d为一周期，每2周期评价疗效。结果：32例患者均可评价，其中完全缓解（CR）2例（6.2%），部分缓解（PR）10例（31.3%），稳定≥6个月（SD）11例（34.4%），进展（PD）9例（28.1%），总有效率为37.5%（12/32），临床获益率（CR+PR+SD）为71.9%（23/32）；中位疾病进展时间（TTP）8.5个月；主要的毒副反应为手足综合征、腹泻、口腔炎，均可耐受；1例患者出现症状性心力衰竭，停药后改善；无化疗相关死亡。结论：卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌疗效确切，毒副反应轻，耐受性良好，是一种安全有效的姑息治疗方案。
【关键词】 卡培他滨； 曲妥珠单抗； Her-2阳性； 老年转移性乳腺癌
乳腺癌是危害女性健康及生命的最常见恶性肿瘤，发病率占女性恶性肿瘤的首位。随着人口老龄化，老年乳腺癌的比率越来越高，尽管老年乳腺癌与中青年相比疾病发展慢，侵袭性低，雌激素受体阳性率高[1]，但仍有一部分会出现复发或转移，尤其是Her-2阳性乳腺癌。复发转移性乳腺癌预后差，化疗仍是主要的治疗方法，但对于老年患者，采取何种方案既有效又适度仍是探究中的问题。本研究应用卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌，观察疗效及毒副反应。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2009年6月-2012年9月本科收治的65歲以上的复发或转移乳腺癌老年患者32例，均经病理组织学或影像学证实，Her-2阳性（FISH检测）。既往行改良根治术，未用过曲妥珠单抗，但包含使用过蒽环类、紫杉类、长春瑞滨及其他内分泌治疗药物的患者。所有患者ECOG评分0～2分，预计生存期≥3个月，治疗前血常规和肝、肾功能正常，心脏射血分数≥50%，至少有一个可测量病灶，且近1个月内未接受抗肿瘤治疗。32例均为女性，年龄65～80岁，中位年龄70岁；病理类型：浸润性导管癌28例，浸润性小叶癌3例，其他类型1例；20例合并有慢性疾病，其中糖尿病4例，高血压病15例，慢性阻塞性肺病1例；其中一线治疗18例（56.3%），二线及以上治疗14例（43.7%）。
1.2 治疗方法 卡培他滨（希罗达，xeloda）2500 mg/m2，分早晚2次餐后半小时口服，第1～14天；曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg静点，21 d为一周期，每2周期评价疗效，治疗直到疾病进展或毒性不可耐受；化疗期间监测血常规、肝肾功能及心电图，每3个月进行一次左室射血分数（LVEF）测量；出现Ⅱ级手足综合征，治疗延迟1周或至毒性恢复为Ⅰ级，如果第二次出现，卡培他滨剂量减为75%；如果出现Ⅲ级手足综合征，治疗停止直到症状恢复为Ⅰ级，且后续剂量减为75%；曲妥珠单抗不允许调整剂量；治疗前及治疗中每3个月监测左室射血分数，较基数下降≥16%，则暂停使用，直至恢复；出现两次以上心力衰竭则永久停用曲妥珠单抗。有骨转移者每个月应用1次双磷酸盐。化疗过程中配合支持治疗。
1.3 评价标准 按RECIST1.1实体瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定≥6个月（SD）、进展（PD）。总有效率（RR）=CR+PR，临床获益率（CBR）=CR+PR+SD。毒性分级按NCI-CTC3.0标准分为0～Ⅳ级；疾病进展时间（TTP）：治疗开始至疾病进展；总生存期（OS）：治疗开始至任何原因导致的死亡。
2 结果
2.1 疗效评价 观察期内32例患者中共完成194周期，平均完成6周期（2～18周期），均可评价。其中CR为6.2%（2/32），PR为31.3%（10/32），SD为34.4%（11/32），PD为28.1%（9/32），RR为37.5%，CBR为71.9%。
2.2 生存期评价 本组中位随访时间18个月（3.5～33.0个月），中位TTP8.5个月，中位生存期还无法计算。
2.3 毒副反应 主要毒副反应为手足综合征，发生率为59.4%，其中Ⅰ～Ⅱ级为43.8%（14/32），达到Ⅲ级为15.6%（5/32），经停药和减量及局部治疗均可恢复；在所有周期中，卡培他滨延迟给药或减量者占25%；腹泻12.5%（4/32），胃炎18.8%（6/32），心力衰竭3.1%（1/32），均为Ⅰ～Ⅱ级，其中症状性心力衰竭患者停用曲妥珠单抗后恢复；口腔黏膜炎18.8%（6/32）；血液学毒性主要表现为白细胞下降和贫血，多为轻度，均可耐受；未见化疗相关死亡病例。
3 讨论
老年乳腺癌是指年龄≥65岁的乳腺癌。随着人口老龄化进程的加快，老年乳腺癌发病率呈持续性增高。统计显示，一半以上的乳腺癌是超过65岁的老年女性[2]。2010年发布的中国肿瘤死亡报告显示，乳腺癌的死亡率随着年龄的增加呈迅速增长趋势，尤其是>65岁的年龄组死亡率上升明显，所以老年乳腺癌的治疗应该重视[3]。老年患者常因伴发多种内科疾病及重要脏器功能的衰退，而不能耐受常规化疗，目前国内外对老年乳腺癌的大规模随机临床对照试验较少，有关循证医学的诊治规范也不足，如何制定老年转移性乳腺癌安全有效的治疗方案是笔者面临的重要问题。
卡培他滨（商品名为希罗达，xeloda）是一种新型口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，主要经肝脏和肿瘤组织内胸苷磷酸化酶转化为抗肿瘤活性成分5-FU，正常组织中的胸苷磷酸化酶含量较低，希罗达口服后在肿瘤组织内选择性激活时5-FU浓度明显高于血浆浓度（100倍），所以在维持高效抗肿瘤活性的同时，避免了5-FU的全身暴露，提高了药物的耐受性。多项临床试验显示，对于复发转移性乳腺癌，希罗达无论是单药还是联合其他化疗药物[4-5]，都具有良好的临床效果。Amari M等[6]的研究结果表明，对于蒽环类或紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，卡培他滨单药有效率可达23.5%，1年生存率为39.8%。国内对于卡培他滨单药治疗老年MBC患者的研究结果也显示了较好的结果，总有效率为28.1%，中位生存期为12.3个月，1年生存率为28.8%[7]。 曲妥珠單抗（赫赛汀，Herceptin）是针对Her-2的人源化单克隆抗体，通过抑制Her-2信号通路、介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗血管生成而抑制细胞生长[8]。对于Her-2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗较单用化疗可使客观反应率从32%明显提高到50%[9]。
体外实验显示，曲妥珠单抗与5-Fu有拮抗效应[10]，这种效应也认为适用于卡培他滨，但在鼠模型实验及小样本临床试验中却发现卡培他滨与曲妥珠单抗有联合抗肿瘤效应[11]。2006年美国42届ASCO年会上Xu[12]研究结果显示曲妥珠单抗联合卡培他滨RR为63%。后来Schaller G等[13]的研究结果显示对既往蒽环类或紫杉类耐药的Her-2过表达的转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合卡培他滨RR为45%，CBR为78%，TTP为6.7个月，OS为28个月。而Bartsch R等[14]对曲妥珠单抗联合卡培他滨应用于多重治疗转移性乳腺癌的研究结果显示RR为20%，CBR为70%，TTP为8个月，OS为24个月。本研究将曲妥珠单抗联合卡培他滨用于Her-2阳性老年复发及转移性乳腺癌RR为37.5%，CBR为71.9%，与国外前两项研究基本一致[13-14]；TTP为8.5个月，较国外研究略高[14]，可能与老年乳腺癌侵袭性低，且多为一线治疗有关。
本研究的不良反应与卡培他滨相似，主要为手足综合征，发生率为59.4%，与国外研究相符合[15]，其中达到Ⅲ级者为15.6%，在所有周期中，卡培他滨延迟给药或减量者占25%。其他毒副作用如腹泻、口腔黏膜炎、血液学毒性主要表现为白细胞下降和贫血，多为轻度，均可耐受。其中有1例（3.1%）患者出现症状性心力衰竭，停用曲妥珠单抗后恢复。
综上所述，曲妥珠单抗与卡培他滨联合治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方案，值得临床推广应用。本研究中手足综合征发生率较高，今后可继续开展相关研究，探索在不影响疗效的前提下，卡培他滨用于老年乳腺癌的合适剂量。
参考文献
[1]徐兵河，樊英.老年乳腺癌的发病与临床特点及治疗策略[J].肿瘤学杂志，2010，16（9）：3.
[2] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics， 2009[J].CA Cancer J Clin ，2009，59（4）：225-249.
[3]赵平，孔灵芝.中国肿瘤死亡报告：全国第三次死因回顾抽样调查[M].北京：人民卫生出版社，2010：120-131.
[4] Blum J L，Jones S E，Buzdar A U，et al.Multicenter phase II study of capecitabine in paclitaxel-refractory metastatic breast cancer[J].Journal of Clinical Oncology，1999，17（2）：485-485.
[5] O’Shaughnessy J，Miles D，Vukelja S， et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer： phaseⅢtrial results[J].Journal of Clinical Oncology，2002，20（12）：2812-2823.
[6] Amari M，Ishida T，Takeda M，et al.Capecitabine monotherapy is efficient and safe in all line settings in patients with metastatic and advanced breast cancer[J].Pn J Clin Oncol，2010，40（3）：188-193.
[7]杜忠海，牛术仙，王晓玲.希罗达治疗老年晚期耐药乳腺癌的临床观察[J].实用全科医学，2008，6（1）：44-45.
[8] Junttila T T，Akita R W，Parsons K，et al. Ligand-independ ent H ER2 /HER3 /P I3K com plex is d isrup ted by trastuzum ab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941[J].Cancer Cell，2009，15（5）：429-440.
[9] Slamon D J，Leyland-Jones B，Shak S，et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J].New England Journal of Medicine，2001，344（11）：783-792.
[10] Pegram M，Hsj S，Lewis G，et al.Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers[J].Oncogene，1999，18（13）：2242-2251. [11] Fujimoto-Ouchi K，Sekiguchi F，Tanaka Y.Antitumor activity of combinations of anti-HER-2 antibody transtuzumab and a oral fluorapynmidines capecitabine/5’-dFUrd in human breast cancer models[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2002，49：211-216.
[12] Xu L，Song S，Zhu J，et al.A phaseⅡtrial of transtuzumab （H）+capecitabine（X） as first-line treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（577）：10615.
[13] Schaller G，Fuchs I，Gonsch T，et al.PhaseⅡstudy of capecitabine plus transtuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes[J].J Clin Oncol，2007，25（22）：3246-3250.
[14] Bartsch R，Wenzel C，Altorjai G，et al.Capecitabine and transtuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（25）：3853-3858.
[15] Abushullaih S，Saad E D，Munsell M，et al.Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treatad capecitabine：a single institution experience[J].Cancer Invest，2002，20（1）：3-10.
（收稿日期：2013-07-10） （本文編辑：蔡元元）
【关键词】 卡培他滨； 曲妥珠单抗； Her-2阳性； 老年转移性乳腺癌
乳腺癌是危害女性健康及生命的最常见恶性肿瘤，发病率占女性恶性肿瘤的首位。随着人口老龄化，老年乳腺癌的比率越来越高，尽管老年乳腺癌与中青年相比疾病发展慢，侵袭性低，雌激素受体阳性率高[1]，但仍有一部分会出现复发或转移，尤其是Her-2阳性乳腺癌。复发转移性乳腺癌预后差，化疗仍是主要的治疗方法，但对于老年患者，采取何种方案既有效又适度仍是探究中的问题。本研究应用卡培他滨联合曲妥珠单抗治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌，观察疗效及毒副反应。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2009年6月-2012年9月本科收治的65歲以上的复发或转移乳腺癌老年患者32例，均经病理组织学或影像学证实，Her-2阳性（FISH检测）。既往行改良根治术，未用过曲妥珠单抗，但包含使用过蒽环类、紫杉类、长春瑞滨及其他内分泌治疗药物的患者。所有患者ECOG评分0～2分，预计生存期≥3个月，治疗前血常规和肝、肾功能正常，心脏射血分数≥50%，至少有一个可测量病灶，且近1个月内未接受抗肿瘤治疗。32例均为女性，年龄65～80岁，中位年龄70岁；病理类型：浸润性导管癌28例，浸润性小叶癌3例，其他类型1例；20例合并有慢性疾病，其中糖尿病4例，高血压病15例，慢性阻塞性肺病1例；其中一线治疗18例（56.3%），二线及以上治疗14例（43.7%）。
1.2 治疗方法 卡培他滨（希罗达，xeloda）2500 mg/m2，分早晚2次餐后半小时口服，第1～14天；曲妥珠单抗首次8 mg/kg，后续6 mg/kg静点，21 d为一周期，每2周期评价疗效，治疗直到疾病进展或毒性不可耐受；化疗期间监测血常规、肝肾功能及心电图，每3个月进行一次左室射血分数（LVEF）测量；出现Ⅱ级手足综合征，治疗延迟1周或至毒性恢复为Ⅰ级，如果第二次出现，卡培他滨剂量减为75%；如果出现Ⅲ级手足综合征，治疗停止直到症状恢复为Ⅰ级，且后续剂量减为75%；曲妥珠单抗不允许调整剂量；治疗前及治疗中每3个月监测左室射血分数，较基数下降≥16%，则暂停使用，直至恢复；出现两次以上心力衰竭则永久停用曲妥珠单抗。有骨转移者每个月应用1次双磷酸盐。化疗过程中配合支持治疗。
1.3 评价标准 按RECIST1.1实体瘤疗效评价标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定≥6个月（SD）、进展（PD）。总有效率（RR）=CR+PR，临床获益率（CBR）=CR+PR+SD。毒性分级按NCI-CTC3.0标准分为0～Ⅳ级；疾病进展时间（TTP）：治疗开始至疾病进展；总生存期（OS）：治疗开始至任何原因导致的死亡。
2 结果
2.1 疗效评价 观察期内32例患者中共完成194周期，平均完成6周期（2～18周期），均可评价。其中CR为6.2%（2/32），PR为31.3%（10/32），SD为34.4%（11/32），PD为28.1%（9/32），RR为37.5%，CBR为71.9%。
2.2 生存期评价 本组中位随访时间18个月（3.5～33.0个月），中位TTP8.5个月，中位生存期还无法计算。
2.3 毒副反应 主要毒副反应为手足综合征，发生率为59.4%，其中Ⅰ～Ⅱ级为43.8%（14/32），达到Ⅲ级为15.6%（5/32），经停药和减量及局部治疗均可恢复；在所有周期中，卡培他滨延迟给药或减量者占25%；腹泻12.5%（4/32），胃炎18.8%（6/32），心力衰竭3.1%（1/32），均为Ⅰ～Ⅱ级，其中症状性心力衰竭患者停用曲妥珠单抗后恢复；口腔黏膜炎18.8%（6/32）；血液学毒性主要表现为白细胞下降和贫血，多为轻度，均可耐受；未见化疗相关死亡病例。
3 讨论
老年乳腺癌是指年龄≥65岁的乳腺癌。随着人口老龄化进程的加快，老年乳腺癌发病率呈持续性增高。统计显示，一半以上的乳腺癌是超过65岁的老年女性[2]。2010年发布的中国肿瘤死亡报告显示，乳腺癌的死亡率随着年龄的增加呈迅速增长趋势，尤其是>65岁的年龄组死亡率上升明显，所以老年乳腺癌的治疗应该重视[3]。老年患者常因伴发多种内科疾病及重要脏器功能的衰退，而不能耐受常规化疗，目前国内外对老年乳腺癌的大规模随机临床对照试验较少，有关循证医学的诊治规范也不足，如何制定老年转移性乳腺癌安全有效的治疗方案是笔者面临的重要问题。
卡培他滨（商品名为希罗达，xeloda）是一种新型口服的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物，主要经肝脏和肿瘤组织内胸苷磷酸化酶转化为抗肿瘤活性成分5-FU，正常组织中的胸苷磷酸化酶含量较低，希罗达口服后在肿瘤组织内选择性激活时5-FU浓度明显高于血浆浓度（100倍），所以在维持高效抗肿瘤活性的同时，避免了5-FU的全身暴露，提高了药物的耐受性。多项临床试验显示，对于复发转移性乳腺癌，希罗达无论是单药还是联合其他化疗药物[4-5]，都具有良好的临床效果。Amari M等[6]的研究结果表明，对于蒽环类或紫杉类耐药的晚期乳腺癌患者，卡培他滨单药有效率可达23.5%，1年生存率为39.8%。国内对于卡培他滨单药治疗老年MBC患者的研究结果也显示了较好的结果，总有效率为28.1%，中位生存期为12.3个月，1年生存率为28.8%[7]。 曲妥珠單抗（赫赛汀，Herceptin）是针对Her-2的人源化单克隆抗体，通过抑制Her-2信号通路、介导抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）、抗血管生成而抑制细胞生长[8]。对于Her-2阳性转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合化疗较单用化疗可使客观反应率从32%明显提高到50%[9]。
体外实验显示，曲妥珠单抗与5-Fu有拮抗效应[10]，这种效应也认为适用于卡培他滨，但在鼠模型实验及小样本临床试验中却发现卡培他滨与曲妥珠单抗有联合抗肿瘤效应[11]。2006年美国42届ASCO年会上Xu[12]研究结果显示曲妥珠单抗联合卡培他滨RR为63%。后来Schaller G等[13]的研究结果显示对既往蒽环类或紫杉类耐药的Her-2过表达的转移性乳腺癌，曲妥珠单抗联合卡培他滨RR为45%，CBR为78%，TTP为6.7个月，OS为28个月。而Bartsch R等[14]对曲妥珠单抗联合卡培他滨应用于多重治疗转移性乳腺癌的研究结果显示RR为20%，CBR为70%，TTP为8个月，OS为24个月。本研究将曲妥珠单抗联合卡培他滨用于Her-2阳性老年复发及转移性乳腺癌RR为37.5%，CBR为71.9%，与国外前两项研究基本一致[13-14]；TTP为8.5个月，较国外研究略高[14]，可能与老年乳腺癌侵袭性低，且多为一线治疗有关。
本研究的不良反应与卡培他滨相似，主要为手足综合征，发生率为59.4%，与国外研究相符合[15]，其中达到Ⅲ级者为15.6%，在所有周期中，卡培他滨延迟给药或减量者占25%。其他毒副作用如腹泻、口腔黏膜炎、血液学毒性主要表现为白细胞下降和贫血，多为轻度，均可耐受。其中有1例（3.1%）患者出现症状性心力衰竭，停用曲妥珠单抗后恢复。
综上所述，曲妥珠单抗与卡培他滨联合治疗Her-2阳性老年转移性乳腺癌是有效且安全的治疗方案，值得临床推广应用。本研究中手足综合征发生率较高，今后可继续开展相关研究，探索在不影响疗效的前提下，卡培他滨用于老年乳腺癌的合适剂量。
参考文献
[1]徐兵河，樊英.老年乳腺癌的发病与临床特点及治疗策略[J].肿瘤学杂志，2010，16（9）：3.
[2] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics， 2009[J].CA Cancer J Clin ，2009，59（4）：225-249.
[3]赵平，孔灵芝.中国肿瘤死亡报告：全国第三次死因回顾抽样调查[M].北京：人民卫生出版社，2010：120-131.
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[5] O’Shaughnessy J，Miles D，Vukelja S， et al.Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer： phaseⅢtrial results[J].Journal of Clinical Oncology，2002，20（12）：2812-2823.
[6] Amari M，Ishida T，Takeda M，et al.Capecitabine monotherapy is efficient and safe in all line settings in patients with metastatic and advanced breast cancer[J].Pn J Clin Oncol，2010，40（3）：188-193.
[7]杜忠海，牛术仙，王晓玲.希罗达治疗老年晚期耐药乳腺癌的临床观察[J].实用全科医学，2008，6（1）：44-45.
[8] Junttila T T，Akita R W，Parsons K，et al. Ligand-independ ent H ER2 /HER3 /P I3K com plex is d isrup ted by trastuzum ab and is effectively inhibited by the PI3K inhibitor GDC-0941[J].Cancer Cell，2009，15（5）：429-440.
[9] Slamon D J，Leyland-Jones B，Shak S，et al.Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2[J].New England Journal of Medicine，2001，344（11）：783-792.
[10] Pegram M，Hsj S，Lewis G，et al.Inhibitory effects of combinations of HER-2/neu antibody and chemotherapeutic agents used for treatment of human breast cancers[J].Oncogene，1999，18（13）：2242-2251. [11] Fujimoto-Ouchi K，Sekiguchi F，Tanaka Y.Antitumor activity of combinations of anti-HER-2 antibody transtuzumab and a oral fluorapynmidines capecitabine/5’-dFUrd in human breast cancer models[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2002，49：211-216.
[12] Xu L，Song S，Zhu J，et al.A phaseⅡtrial of transtuzumab （H）+capecitabine（X） as first-line treatment in patients with HER2-positive metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2006，24（577）：10615.
[13] Schaller G，Fuchs I，Gonsch T，et al.PhaseⅡstudy of capecitabine plus transtuzumab in human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing metastatic breast cancer pretreated with anthracyclines or taxanes[J].J Clin Oncol，2007，25（22）：3246-3250.
[14] Bartsch R，Wenzel C，Altorjai G，et al.Capecitabine and transtuzumab in heavily pretreated metastatic breast cancer[J].J Clin Oncol，2007，25（25）：3853-3858.
[15] Abushullaih S，Saad E D，Munsell M，et al.Incidence and severity of hand-foot syndrome in colorectal cancer patients treatad capecitabine：a single institution experience[J].Cancer Invest，2002，20（1）：3-10.
（收稿日期：2013-07-10） （本文編辑：蔡元元）