特发性肺间质纤维化(IPF)是一种特殊类型的慢性、进展性纤维化性间质性肺炎，目前针对IPF还没有确实有效的治疗药物。泼尼松、硫唑嘌呤联合N－乙酰半胱氨酸(NAC)广泛用于IPF的治疗。既往有随机对照试验结果提示上述三药联合治疗组患者的肺功能下降慢于泼尼松、硫唑嘌呤双药联合治疗组，但两组患者病死率差异无统计学意义，不过该研究并未设置安慰剂对照组。2008年英国胸科协会(BTS)指南和2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南对上述三药联合方案的推荐意见分别是"弱推荐"和"弱不推荐"，其确切安全性和有效性还不确定。
方法：在这项前瞻性多中心随机双盲对照试验中，入选35～85岁的轻～中度肺功能损害(定义为FVC占预计值%≥50%且DLCO占预计值%≥30%)的IPF患者，所有患者符合2011年ATS/ERS/JRS/ALAT指南的IPF诊断标准。患者按1∶1∶1的比例分为3组：泼尼松、硫唑嘌呤、NAC联合治疗组，NAC单药治疗组及安慰剂组。泼尼松的起始剂量为0.5 mg·kg－1·d－1(理想体重)，在25周的时间内逐渐减量至0.15 mg·kg－1·d－1。硫唑嘌呤的剂量根据理想体重、是否同时使用别嘌呤醇及嘌呤甲基转移酶(TPMT)活性进行确定，最高剂量不超过150 mg/d。NAC给予600 mg，3次/d，口服。主要结果评估治疗开始后随访60周内FVC的变化，选取基线、4周、15周、30周、45周及60周为随访节点。次要结果评估包括病死率、死亡时间、急性加重频率、疾病进展及其他临床和生理学指标等。
结果：当收集了大约50%的病例后(包括77例联合治疗组患者、81例NAC单药治疗组患者及78例安慰剂组患者)进行中期分析时发现，联合治疗组与安慰剂组的基线人口统计学和临床特征相似，但两组患者FVC的变化差异无统计学意义(P＝0.85)。联合治疗组的全因病死率高于安慰剂组(分别为8例和1例，P＝0.01)，死亡患者中8例因呼吸事件死亡(分别为7例和1例)。联合治疗组的全因住院率高于安慰剂组(分别为23例和7例，P<0.01)，联合治疗组发生严重治疗相关不良事件的比例亦高于安慰剂组(分别为24例和8例，P＝0.001)。根据上述观察结果，另外鉴于联合治疗组未见生理学或临床指标改善的证据，在平均随访至32周时提前终止了三药联合治疗方案。但继续进行的NAC单药治疗组和安慰剂组之间的比较未在此提及。讨论：本研究的优点在于对IPF患者的诊断进行了严格的确认，药物剂量的选择方式也保证了治疗方案的一致性。本研究中硫唑嘌呤的剂量要低于既往临床试验的剂量。其不足之处首先在于联合治疗的提前终止限制了对主要结果和部分次要结果的评估，其次联合治疗组病死率和住院率增加的确切原因并不清楚，而且并不能确定3种药物中究竟是哪一种或主要是哪一种导致了上述结果。另外需要注意的是，本研究结果的入选条件仅针对轻～中度肺功能损害的IPF患者，并不能以此推断重度肺功能损害的IPF患者的治疗结果。
结论：与安慰剂组相比，采用泼尼松、硫唑嘌呤、NAC三药联合治疗IPF患者具有更高的死亡和住院风险。这为不支持三药联合方案治疗IPF提供了非常有力的证据，可能对今后IPF治疗的建议带来新的变化。