【摘 要】
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背景与目的：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是胃癌化疗的骨架药物，传统大剂量5-FU常导致严重不良反应及耐药。低剂量5-FU节拍化疗在不影响疗效的前提下可明显降低药物毒性，但何种给药节拍可达到最佳抗肿瘤作用尚不清楚。本研究旨在探索5-FU的最佳节拍化疗模式，并研究其对胃癌免疫微环境的影响。方法：建立SGC-7901胃癌细胞系的BALB/c裸小鼠皮下移植瘤模型，成瘤后随机分成4
【机 构】
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上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤科
【基金项目】
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国家自然科学基金（81972707,81502013）； 上海市卫生健康委协同创新集群计划（2020CXJQ03）；
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背景与目的：5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil,5-FU）是胃癌化疗的骨架药物，传统大剂量5-FU常导致严重不良反应及耐药。低剂量5-FU节拍化疗在不影响疗效的前提下可明显降低药物毒性，但何种给药节拍可达到最佳抗肿瘤作用尚不清楚。本研究旨在探索5-FU的最佳节拍化疗模式，并研究其对胃癌免疫微环境的影响。方法：建立SGC-7901胃癌细胞系的BALB/c裸小鼠皮下移植瘤模型，成瘤后随机分成4组：最大耐受剂量（maximumtolerateddose,MTD）组、每日节拍化疗（daily metronomic chemotherapy,MET-qd）组、隔日节拍化疗（every other day metronomic chemotherapy,MET-qod）组和每周2次节拍化疗（twice-weekly metronomic chemotherapy,MET-biw）组。21 d为1个疗程，共2个疗程。治疗期间观测裸小鼠的一般状况，每周称重并测量瘤体，绘制肿瘤生长曲线。采用流式细胞术检测裸小鼠外周血内皮祖细胞（circulating endothelialprogenitors,CEP），瘤体及脾脏内浸润的B细胞、自然杀伤（naturalkiller,NK）细胞、肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage,TAM）、髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell,MDSC）。采用免疫组织化学染色法检测瘤体内CD11c和CD163蛋白的表达。采用酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA）检测裸小鼠外周血中血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor,PDGF）、白细胞介素（interleukin,IL）-10和IL-12的表达。采用白细胞计数及H-E染色等评价肝、肺、肾和心脏毒性。结果：5-FU的3种节拍化疗模式均显示出与MTD组类似的抑制裸小鼠移植瘤生长效应，其中MET-qod组的抗肿瘤效应最明显（P＜0.05）。与MTD组（45.3%±4.3%）相比，5-FU的3种节拍化疗模式均可明显降低裸小鼠外周血的CEP数量，其中MET-qd组降低最明显（14.8%±3.8%）。外周血中VEGF在MET-qod组中下降最明显（P＜0.001），而在METbiw组中则明显升高（P＜0.001）。PDGF的表达与VEGF趋势基本一致。5-FU的3种节拍化疗模式与MTD组相比均可导致裸小鼠脾脏和瘤体内浸润的M1与M2型TAM比值增加，MET-qod组中该比值增加最显著（脾脏1.78±0.21 vs 1.19±0.07；瘤体0.57±0.11vs0.14±0.09;P＜0.001）。外周血中代表M2型TAM的IL-10在MET-qod中的表达量最少（P＜0.001），代表M1型TAM的IL-12则相对高表达（P＜0.001）。与节拍化疗组相比，MTD组裸小鼠体重减轻、外周血白细胞及血小板绝对值明显减少（P＜0.001），而3个节拍治疗组之间差异无统计学意义。MTD组裸小鼠的肺间质明显增厚和慢性炎症改变，类似表现在节拍化疗组中未见。结论：在不同的5-FU给药模式中，MET-qod节拍给药方式显示出最佳的抗肿瘤效应，且不增加不良反应。除抗血管生成外，还可通过调节TAM极化发挥抑瘤作用。
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