自从ESI、MALDI、DESI等离子源的开发，化合物在液相质谱的测定取得了巨大的发展。液相质谱能够测定物质的首要条件是该物质能够在离子源电离，但能够电离的物质只占物质总数的极少量，众多的化合物依然无法在离子源电离，导致其无法测定。难电离物质的测定，一直是质谱学最具挑战性的课题之一。
　　现今解决难电离物质化合物测定的方法，一种是开发新的离子源，文献报道已经超过100多种离子源得到开发，极大地丰富了检测方法的开发。另一种方法是化学方法，最具有典型的例子，是衍生方法和原位化学反应测定。
　　衍生
　　衍生反应是通过分子结构的活性基团，通过化学反应，在分子结构上修饰一些能够在液相质谱响应的基团。测定硝基呋喃时，因为硝基呋喃分子量小，在液相质谱响应低，可以通过2-硝基苯甲醛衍生或者丹磺酰氯衍生测定。测定甲醛时，可以通过硝基苯肼等衍生，液相质谱测定。众多的衍生方式已经应用到不同化合物的测定。包括烯烃、炔烃。新的化学反应的开发，进一步丰富了衍生方式。
　　原位化学反应测定
　　离子加合。离子加合主要是通过氢键、范德华力、电荷作用力等形成。典型如氮、氧、氟、氯等形成的氢键作用。测定噁唑菌酮时，采用氨离子加合，示意图见图1。噁唑菌酮结构上含有多个氮、氧原子，有利于氢键的形成。本实验室测定脱羧肌肽盐酸盐时，通過氯离子与吡唑上的氮负离子形成氢键，从而实现氯离子加合而测定，示意图见图2。测定高聚物时，采用的银离子加合也是常用的方式。
　　离子源热裂解测定。离子源具有加热作用。通过加热，能够使待测化合物裂解。本实验室测定三氯杀螨醇时，通过离子源的加热裂解，脱掉一份子三氯化碳负离子，从而实现测定。示意图见图3。
　　离子源电化学作用测定。典型例子是杀暝丹测定。在离子源处，具有高电压，能够进行氧化还原反应和自由基反应，该方法得到广泛的应用。