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【摘要】 随着血清促甲状腺激素（TSH）放免技术的发展，亚临床甲状腺功能减退（SCH）的诊断率逐年升高。许多研究已证实，SCH患者的脂肪代谢、心血管系统功能、胰岛素敏感性、神经肌肉功能、精神状况以及生育能力等均会受到不利影响，早期诊断并有针对性地进行甲状腺激素替代治疗是必要的。
【关键词】 亚临床甲减；促甲状腺激素；诊断；治疗
1 定 义
SCH是指血清促甲状腺激素水平升高，游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平正常，并且患者的加减症状不明显，体征正常的状况。这是一般学者肯定的相关定义，但是这个定义还被一些行业专家所质疑。有些学者提出这个定义属于生化指标界定的一种，其含义不清晰，一些学者认为并不是全部的TSH提升、FT4正常的人都是“亚临床”状态（无症状期），在这当中有些人存在加减的症状和体征，还有的“亚临床”状态者没有发展成显性甲减；再有一些学者把TSH、FT4正常，但TSH对TRH反应增大者也归于亚临床甲减的范畴。
2 流行病学
不同地区的SCH在基本的人群当中的发病率报道各不相同，基本都在百分之十以下，其发展水平不断提高，特别是女性和老年人，以及患有其他免疫性疾病的患者，缺碘的地区更是患病的高发地区。亚临床甲减的发病率会随着年龄的增大而提高，在老年人群中发病率为5%-10%，2009年3月我国首次城市居民甲状腺疾病流行病学调查结果表明，我国10个城市20岁以上社区常住居民的SCH患病率为5.6%[1]。彭雯等对南京社区人群甲状腺功能异常的流行病学研究发现，SCH的患病率为4.82%[2]。
在所有SCH患者中，TSH小于10mU/L者占75%，甲状腺自身抗体阳性者占50%-80%，即大部分SCH患者有甲状腺自身抗体且其TSH水平仅轻度升高[3]。每年大约5%的SCH患者会发展成为显性甲减，在老年人（≥65岁）中更有临床预测意义，约80%患者在4年内会发展为临床甲减[4]。
3 病因、分类及分期
SCH的发病受很多因素的影响，其根本原因是因为本身的免疫性甲状腺炎和加减治疗不够。再有就是甲亢在经过药物和手术以及放射疗法后等方面；患有其他自身免疫病；产后甲状腺炎；服用免疫反应调节剂等。但大多数人无明显病因。
有些相关人员分析其病因，总结出不同的SCH的物种类别。首先是轻度以及没发现的甲状腺功能衰退；还有就是短时间的甲状腺轴紊乱；最后就是保证在TSH的正常数值内，存在于上限以外的甲状腺正常者。另外把甲状腺功能的减少的整体过程变成四部分，首先是TRH兴奋实验阳性，TSH位于正常上限，FT4正常；第二期TSH在5-10mU/L；第三期TSH明显升高，超过10mU/L；第四期明显甲减（TSH升高、FT4下降）。目前公认的SCH患者是指第二、三期甲状腺功能减退者。
4 对机体的影响
4.1 对血脂的影响 研究表明，SCH患者较正常人群具有更易形成动脉硬化的脂谱改变，具体表现为总胆固醇（Tc）、低密度脂蛋白胆固醇（LDI-C）水平较甲状腺功能正常者明显升高。成年SCH患者TC、LDL-C随血清TSH水平升高而逐渐升高，特别是TC水平增高可达甲状腺功能正常者的2-3倍，TC/HDL-C比率明显升高，甘油三酯（TG）水平也与TSH呈显著正相关，LDL-C升高与SCH明显相关，其相关性在除外年龄、性别因素后仍十分显著。上述这些异常，在甲状腺激素替代治療TSH恢复正常后，TC、LDL-C有所下降，HDL-C升高，TG、脂蛋白A2水平改变不明显。SCH在患有1型糖尿病的儿童、青少年及年轻成人中常见。它与总胆固醇、高密度胆固醇的增加有关，与脂质及脂蛋白水平密切相关血清促甲状腺素与脂质异常有关，而且独立于胰岛素敏感性。
4.2 对心血管系统的影响 甲状腺激素作用于心肌及血管平滑肌细胞，改变其病理及表型。有证据表明，甲状腺激素，尤其是T3，几乎作用于身体的每个细胞及器官，参与调节心脏及血管组织中甲状腺的运输。持续SCH的老年患者，冠心病、心衰或心血管死亡风险增加。
对SCH患者进行超声心动图或心肌同位素显像等无创性检查，未发现心脏结构异常，但存在左室舒张功能受损、左室收缩功能下降、心肌内在收缩力受损等。SCH可明显降低心脏前负荷、降低心肌收缩力，同时增加心脏后负荷，从而引起每搏输出量和心输出量变化。此外，SCH存在明显的左室舒张功能障碍，使冠状动脉灌注及左室功能进一步恶化，尤其在TSH大于7mU/L的SCH患者中充血性心力衰竭发病率明显高于正常人群。另外，9%的亚临床甲减存在心包渗出，可被替代治疗纠正。
此外，SCH患者存在血管内皮细胞功能受损，导致内皮依赖血管舒张受损，而这些变化为动脉粥样硬化前兆。研究中明确显示SCH是动脉粥样硬化、心肌梗塞的重要危险因子。同样，Busselton Health Study获得的数据也显示，SCH患者冠心病的流行趋势明显高于甲状腺功能正常的人群，SCH为冠心病的独立危险因素。有研究指出，SCH与冠心病发病率及死亡率增加有关，尤其是TSH浓度在10 mIU/L 及以上者。患有非酒精性脂肪肝及SCH的肥胖青少年心血管风险增加，他们的颈动脉内膜厚度及左心室质量均增加。
与甲状腺功能正常者相比，女性SCH患者的高血压发病率更高，而正常范围的TSH变化不影响血压。
甲状腺功能紊乱者的心血管危险增加，这与脂代谢、内皮功能障碍、代谢和血流动力学改变及凝血障碍有关。其脂质异常在冠心病的发生中发挥了部分作用。研究发现SCH存在内皮功能障碍，其内皮舒张功能和内皮独立血管反应较低。这表明SCH患者的内皮功能障碍和慢性炎症状态与自身免疫性甲状腺炎有关。而脂质改变及高同型半胱氨酸血症等是导致内皮功能障碍的重要因素。 4.3 对胰岛素敏感性的影响 甲状腺激素对胰岛功能有双重影响，既可以加快胰岛素降解，又可以改变机体对胰岛素的敏感度。甲状腺功能减退者存在胰岛素抵抗、脂质异常、HOMA-IR及胆固醇、甘油三酯水平升高。TSH与HOMA-IR正相关。TSH的正常化可以使空腹胰岛素、空腹及餐后血糖、CRP及脂质下降。有证据表明，亚临床甲减患者在胰岛素抵抗出现前存在高CRP及空腹高胰岛素血症。这些数据支持SCH患者的治疗在血糖调节中发挥重要角色。代谢综合征患者TSH升高，参考范围的TSH与超重/肥胖正相关，TSH的轻度增加也许是代谢综合征的一个危险因素。研究表明，SCH患者的内脏脂肪素、瘦素及TNF-α增加，正是这些脂肪因子使它们在胰岛素抵抗中发挥重要作用。在2型糖尿病患者中，SCH以女性居多，年龄更大，糖尿病病程更长，收缩压及舒张压更高，胰岛素抵抗指数更高。除去其他潜在的因素，SCH更易发生糖尿病视网膜病变，这表明SCH是糖尿病视网膜病变的一个独立危险因素。
4.4 对妊娠的影响 研究表明，孕期患有SCH者糖尿病、妊娠糖尿病、死胎的风险增加。此外，孕期SCH患者各种并发症风险增加，尤其是先兆子痫、围产期死亡率、流产。反复流产和月经紊乱的女性应该检测甲状腺功能。应该警惕甲状腺疾病是流产的一个潜在的病因。由于孕期各种激素的改变，需要的甲状腺激素更多。甲状腺功能减退与低出生体重、胎儿窘迫、神经心理学发展受损增加有关。孕期甲状腺功能紊乱的早期和有效治疗能够使孕期孕产妇和新生儿并发症降至最低。
5 诊 断
根据患者血清中促甲状腺素增高（>4.5mU/L）、游离甲状腺素（FT4）或游离三碘甲腺原氨酸（FT3）浓度正常，就可以诊断为亚临床甲减。因FT3的下降比FT4晚，所以可不考虑在内。但必须排除非甲减所致TSH升高的情况，如甲状腺功能减低患者左旋甲状腺素（L-T4）替代剂量不足、严重疾患恢复期患者TSH暂时升高、破坏性甲状腺炎恢复期、未经治疗的原发性肾上腺皮质功能不全、注射TSH者、慢性肾病、循环TSH抗体存在及TSH受体突变而失去活性等。
6 治 疗
SCH的潜在危害已被证实，关于SCH是否需替代治疗已争论20余年。现在，主要被肯定的经验是和下面三种指标相对应的治疗方法；首先是高胆固醇血症；其次血清TSH>10 mU/L；再次甲状腺自身抗体阳性。美国内分泌学会和甲状腺病专家小组建议采用L-T4替代治疗，能够缓解血脂疾病，稳定心作用，避免动脉硬化症，降低心血管疾病的产生并避免它发展成临床型甲减[5]，尤其是老年人更易出现以上表现。左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗SCH，这样除了能够减轻TC、LDL，还能够降低血管内皮作用，这样的效果和血清FT4有紧密的联系。L-T4替代治疗效果是效果比较明显的治疗方法，在实际过程中一到一个半月要测定血清TSH值，同时调整L-T4的剂量，以防止亚临床甲状腺功能亢进症的发生。对老年人尤其有心脏病患者，替代治疗时应非常谨慎，从小剂量开始，以免发生心绞痛或心律失常。
TSH值大于10 mU/L的患者，因为甲减产生的几率比较高，另外治疗后的临床表现有很多，不仅是心、肌肉功能，精神状态还是生育水平都有一定程度的提升，血脂下降的也比较快，有效提高了生活品质，要使用甲状腺素取代传统的治疗。而对于TSH为4.5-10 mU/L的患者，要不要治疗还存在质疑。一些学者觉得治疗获益较低，但是大部分的学者还是支持治疗的实施。根据美国甲状腺协会及临床内分泌协会的治疗指南，92%以上的女性SCH需考虑L-T4治疗。我国“甲状腺疾病诊治指南”也主张对这一范围内高危人群进行治疗[6]。以下情况主张治疗：①年轻、甲状腺相对大且TPOAb（+）者；②抽烟者，因为抽烟是亚临床甲减向甲减发展的一个危险因素；③存在双向精神失常者，因为亚临床甲减可加重精神失常症状；④冠心病者要检测TSH水平，如果病情有进展则必须治疗；⑤儿童、青少年、孕妇及不育的妇女[7]。
7 展 望
分析并研究亚临床甲状腺功能减低症，这种疾病的临床特征的实质也正在强化人们的进一步了解，这项病症对心血管功能、脂代谢和胰岛细胞功能所产生的影响越来越受到相关人员的关注，临床上要重视对可能患病患者实施甲状腺功能的检查，保证其能够第一时间发现亚甲减，同时进行积极的治疗，降低心脑血管疾病的发生。同时我们还希望更加科学有效的大样本临床试验来研究亚临床甲减状态是否对患者的健康（尤其是智力改变、局部缺血性心脏病的发生）及生活质量有影响，并给出合理有效的治疗方案供广大临床工作者参考。
参考文献
[1] 韩璐.十城市甲状腺疾病流行病学调查再次表明-超足量碘营养状态威胁甲状腺健康.P健康报，2010-9-6（2）.
[2] 彭雯，南京社区人群甲状腺功能异常的流行病学研究[J].南京医科大学学报，2010，30（4）：464-466.
[3] 郑兵.甲状腺功能检测指标临床意义[J].实用医技杂志，2006，13（4）：547-548.
[4] 朱铁虹.甲状腺功能减退症的诊断与治疗[J].国际内分泌代谢杂志，2007，27（2）：142-144.
[5] 连小兰.亚临床甲状腺功能减退症治疗现状[J].中国处方药，2005，1（34）：44-46.
[6] 高燕明.亚临床甲状腺功能减退症-几个热点问题研究[J].内科理论与實践，2010，5（2）：118-124.
[7] 王芳.亚临床甲状腺功能减退症现代研究进展[J].中西医结合研究，2010，2（2）：44-46.
【关键词】 亚临床甲减；促甲状腺激素；诊断；治疗
1 定 义
SCH是指血清促甲状腺激素水平升高，游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）水平正常，并且患者的加减症状不明显，体征正常的状况。这是一般学者肯定的相关定义，但是这个定义还被一些行业专家所质疑。有些学者提出这个定义属于生化指标界定的一种，其含义不清晰，一些学者认为并不是全部的TSH提升、FT4正常的人都是“亚临床”状态（无症状期），在这当中有些人存在加减的症状和体征，还有的“亚临床”状态者没有发展成显性甲减；再有一些学者把TSH、FT4正常，但TSH对TRH反应增大者也归于亚临床甲减的范畴。
2 流行病学
不同地区的SCH在基本的人群当中的发病率报道各不相同，基本都在百分之十以下，其发展水平不断提高，特别是女性和老年人，以及患有其他免疫性疾病的患者，缺碘的地区更是患病的高发地区。亚临床甲减的发病率会随着年龄的增大而提高，在老年人群中发病率为5%-10%，2009年3月我国首次城市居民甲状腺疾病流行病学调查结果表明，我国10个城市20岁以上社区常住居民的SCH患病率为5.6%[1]。彭雯等对南京社区人群甲状腺功能异常的流行病学研究发现，SCH的患病率为4.82%[2]。
在所有SCH患者中，TSH小于10mU/L者占75%，甲状腺自身抗体阳性者占50%-80%，即大部分SCH患者有甲状腺自身抗体且其TSH水平仅轻度升高[3]。每年大约5%的SCH患者会发展成为显性甲减，在老年人（≥65岁）中更有临床预测意义，约80%患者在4年内会发展为临床甲减[4]。
3 病因、分类及分期
SCH的发病受很多因素的影响，其根本原因是因为本身的免疫性甲状腺炎和加减治疗不够。再有就是甲亢在经过药物和手术以及放射疗法后等方面；患有其他自身免疫病；产后甲状腺炎；服用免疫反应调节剂等。但大多数人无明显病因。
有些相关人员分析其病因，总结出不同的SCH的物种类别。首先是轻度以及没发现的甲状腺功能衰退；还有就是短时间的甲状腺轴紊乱；最后就是保证在TSH的正常数值内，存在于上限以外的甲状腺正常者。另外把甲状腺功能的减少的整体过程变成四部分，首先是TRH兴奋实验阳性，TSH位于正常上限，FT4正常；第二期TSH在5-10mU/L；第三期TSH明显升高，超过10mU/L；第四期明显甲减（TSH升高、FT4下降）。目前公认的SCH患者是指第二、三期甲状腺功能减退者。
4 对机体的影响
4.1 对血脂的影响 研究表明，SCH患者较正常人群具有更易形成动脉硬化的脂谱改变，具体表现为总胆固醇（Tc）、低密度脂蛋白胆固醇（LDI-C）水平较甲状腺功能正常者明显升高。成年SCH患者TC、LDL-C随血清TSH水平升高而逐渐升高，特别是TC水平增高可达甲状腺功能正常者的2-3倍，TC/HDL-C比率明显升高，甘油三酯（TG）水平也与TSH呈显著正相关，LDL-C升高与SCH明显相关，其相关性在除外年龄、性别因素后仍十分显著。上述这些异常，在甲状腺激素替代治療TSH恢复正常后，TC、LDL-C有所下降，HDL-C升高，TG、脂蛋白A2水平改变不明显。SCH在患有1型糖尿病的儿童、青少年及年轻成人中常见。它与总胆固醇、高密度胆固醇的增加有关，与脂质及脂蛋白水平密切相关血清促甲状腺素与脂质异常有关，而且独立于胰岛素敏感性。
4.2 对心血管系统的影响 甲状腺激素作用于心肌及血管平滑肌细胞，改变其病理及表型。有证据表明，甲状腺激素，尤其是T3，几乎作用于身体的每个细胞及器官，参与调节心脏及血管组织中甲状腺的运输。持续SCH的老年患者，冠心病、心衰或心血管死亡风险增加。
对SCH患者进行超声心动图或心肌同位素显像等无创性检查，未发现心脏结构异常，但存在左室舒张功能受损、左室收缩功能下降、心肌内在收缩力受损等。SCH可明显降低心脏前负荷、降低心肌收缩力，同时增加心脏后负荷，从而引起每搏输出量和心输出量变化。此外，SCH存在明显的左室舒张功能障碍，使冠状动脉灌注及左室功能进一步恶化，尤其在TSH大于7mU/L的SCH患者中充血性心力衰竭发病率明显高于正常人群。另外，9%的亚临床甲减存在心包渗出，可被替代治疗纠正。
此外，SCH患者存在血管内皮细胞功能受损，导致内皮依赖血管舒张受损，而这些变化为动脉粥样硬化前兆。研究中明确显示SCH是动脉粥样硬化、心肌梗塞的重要危险因子。同样，Busselton Health Study获得的数据也显示，SCH患者冠心病的流行趋势明显高于甲状腺功能正常的人群，SCH为冠心病的独立危险因素。有研究指出，SCH与冠心病发病率及死亡率增加有关，尤其是TSH浓度在10 mIU/L 及以上者。患有非酒精性脂肪肝及SCH的肥胖青少年心血管风险增加，他们的颈动脉内膜厚度及左心室质量均增加。
与甲状腺功能正常者相比，女性SCH患者的高血压发病率更高，而正常范围的TSH变化不影响血压。
甲状腺功能紊乱者的心血管危险增加，这与脂代谢、内皮功能障碍、代谢和血流动力学改变及凝血障碍有关。其脂质异常在冠心病的发生中发挥了部分作用。研究发现SCH存在内皮功能障碍，其内皮舒张功能和内皮独立血管反应较低。这表明SCH患者的内皮功能障碍和慢性炎症状态与自身免疫性甲状腺炎有关。而脂质改变及高同型半胱氨酸血症等是导致内皮功能障碍的重要因素。 4.3 对胰岛素敏感性的影响 甲状腺激素对胰岛功能有双重影响，既可以加快胰岛素降解，又可以改变机体对胰岛素的敏感度。甲状腺功能减退者存在胰岛素抵抗、脂质异常、HOMA-IR及胆固醇、甘油三酯水平升高。TSH与HOMA-IR正相关。TSH的正常化可以使空腹胰岛素、空腹及餐后血糖、CRP及脂质下降。有证据表明，亚临床甲减患者在胰岛素抵抗出现前存在高CRP及空腹高胰岛素血症。这些数据支持SCH患者的治疗在血糖调节中发挥重要角色。代谢综合征患者TSH升高，参考范围的TSH与超重/肥胖正相关，TSH的轻度增加也许是代谢综合征的一个危险因素。研究表明，SCH患者的内脏脂肪素、瘦素及TNF-α增加，正是这些脂肪因子使它们在胰岛素抵抗中发挥重要作用。在2型糖尿病患者中，SCH以女性居多，年龄更大，糖尿病病程更长，收缩压及舒张压更高，胰岛素抵抗指数更高。除去其他潜在的因素，SCH更易发生糖尿病视网膜病变，这表明SCH是糖尿病视网膜病变的一个独立危险因素。
4.4 对妊娠的影响 研究表明，孕期患有SCH者糖尿病、妊娠糖尿病、死胎的风险增加。此外，孕期SCH患者各种并发症风险增加，尤其是先兆子痫、围产期死亡率、流产。反复流产和月经紊乱的女性应该检测甲状腺功能。应该警惕甲状腺疾病是流产的一个潜在的病因。由于孕期各种激素的改变，需要的甲状腺激素更多。甲状腺功能减退与低出生体重、胎儿窘迫、神经心理学发展受损增加有关。孕期甲状腺功能紊乱的早期和有效治疗能够使孕期孕产妇和新生儿并发症降至最低。
5 诊 断
根据患者血清中促甲状腺素增高（>4.5mU/L）、游离甲状腺素（FT4）或游离三碘甲腺原氨酸（FT3）浓度正常，就可以诊断为亚临床甲减。因FT3的下降比FT4晚，所以可不考虑在内。但必须排除非甲减所致TSH升高的情况，如甲状腺功能减低患者左旋甲状腺素（L-T4）替代剂量不足、严重疾患恢复期患者TSH暂时升高、破坏性甲状腺炎恢复期、未经治疗的原发性肾上腺皮质功能不全、注射TSH者、慢性肾病、循环TSH抗体存在及TSH受体突变而失去活性等。
6 治 疗
SCH的潜在危害已被证实，关于SCH是否需替代治疗已争论20余年。现在，主要被肯定的经验是和下面三种指标相对应的治疗方法；首先是高胆固醇血症；其次血清TSH>10 mU/L；再次甲状腺自身抗体阳性。美国内分泌学会和甲状腺病专家小组建议采用L-T4替代治疗，能够缓解血脂疾病，稳定心作用，避免动脉硬化症，降低心血管疾病的产生并避免它发展成临床型甲减[5]，尤其是老年人更易出现以上表现。左旋甲状腺素（L-T4）替代治疗SCH，这样除了能够减轻TC、LDL，还能够降低血管内皮作用，这样的效果和血清FT4有紧密的联系。L-T4替代治疗效果是效果比较明显的治疗方法，在实际过程中一到一个半月要测定血清TSH值，同时调整L-T4的剂量，以防止亚临床甲状腺功能亢进症的发生。对老年人尤其有心脏病患者，替代治疗时应非常谨慎，从小剂量开始，以免发生心绞痛或心律失常。
TSH值大于10 mU/L的患者，因为甲减产生的几率比较高，另外治疗后的临床表现有很多，不仅是心、肌肉功能，精神状态还是生育水平都有一定程度的提升，血脂下降的也比较快，有效提高了生活品质，要使用甲状腺素取代传统的治疗。而对于TSH为4.5-10 mU/L的患者，要不要治疗还存在质疑。一些学者觉得治疗获益较低，但是大部分的学者还是支持治疗的实施。根据美国甲状腺协会及临床内分泌协会的治疗指南，92%以上的女性SCH需考虑L-T4治疗。我国“甲状腺疾病诊治指南”也主张对这一范围内高危人群进行治疗[6]。以下情况主张治疗：①年轻、甲状腺相对大且TPOAb（+）者；②抽烟者，因为抽烟是亚临床甲减向甲减发展的一个危险因素；③存在双向精神失常者，因为亚临床甲减可加重精神失常症状；④冠心病者要检测TSH水平，如果病情有进展则必须治疗；⑤儿童、青少年、孕妇及不育的妇女[7]。
7 展 望
分析并研究亚临床甲状腺功能减低症，这种疾病的临床特征的实质也正在强化人们的进一步了解，这项病症对心血管功能、脂代谢和胰岛细胞功能所产生的影响越来越受到相关人员的关注，临床上要重视对可能患病患者实施甲状腺功能的检查，保证其能够第一时间发现亚甲减，同时进行积极的治疗，降低心脑血管疾病的发生。同时我们还希望更加科学有效的大样本临床试验来研究亚临床甲减状态是否对患者的健康（尤其是智力改变、局部缺血性心脏病的发生）及生活质量有影响，并给出合理有效的治疗方案供广大临床工作者参考。
参考文献
[1] 韩璐.十城市甲状腺疾病流行病学调查再次表明-超足量碘营养状态威胁甲状腺健康.P健康报，2010-9-6（2）.
[2] 彭雯，南京社区人群甲状腺功能异常的流行病学研究[J].南京医科大学学报，2010，30（4）：464-466.
[3] 郑兵.甲状腺功能检测指标临床意义[J].实用医技杂志，2006，13（4）：547-548.
[4] 朱铁虹.甲状腺功能减退症的诊断与治疗[J].国际内分泌代谢杂志，2007，27（2）：142-144.
[5] 连小兰.亚临床甲状腺功能减退症治疗现状[J].中国处方药，2005，1（34）：44-46.
[6] 高燕明.亚临床甲状腺功能减退症-几个热点问题研究[J].内科理论与實践，2010，5（2）：118-124.
[7] 王芳.亚临床甲状腺功能减退症现代研究进展[J].中西医结合研究，2010，2（2）：44-46.