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摘 要 传统慢作用抗风湿药是目前治疗风湿病的主要用药类别之一。本文就传统慢作用抗风湿药的品种、用药选择及其不良反应作一概要介绍。
关键词 风湿病 传统慢作用抗风湿药 治疗 不良反应
中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)13-0011-04
风湿性疾病是一类慢性、进行性疾病，病程常绵延终生。尽管近20年来对风湿病病因的认识有重要进展，但对大多数风湿病的病因和发病机制仍未完全了解。药物、包括传统慢作用抗风湿药（slow-acting anti-rheumatic drugs, SAARD）和生物制剂治疗是风湿病治疗最基本、最主要的方法，本文就其中传统慢作用抗风湿药的品种、选择及不良反应作一概要介绍。
SAARD起效较慢，但因具有缓解和阻止关节炎和结缔组织病进展的作用，故又被称为缓解病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD），在治疗关节炎时必须尽早应用。风湿病病种不同，选用的SAARD也不同。例如，治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）时宜选用甲氨蝶呤（MTX）[1]和（或）来氟米特[2]，治疗强直性脊柱炎则首选柳氮磺吡啶[3]。SAARD也具有对不同免疫成分的抑制作用。SAARD的不良反应除一般共有的胃肠道反应外，还各有其突出的严重不良反应。
1 常用SAARD
1.1 MTX
MTX抑制细胞内二氢叶酸还原酶、使嘌呤合成受抑，同时具有抑制白细胞趋化的作用而具抗炎作用[4]。MTX的周剂量为7.5～20 mg，以口服为主，亦可静脉或肌肉内注射，但当周剂量大于15 mg时宜采用皮下或肌肉内注射给药。MTX治疗一般4～6周起效，疗程至少半年，是目前治疗RA的首选SAARD，可减慢骨破坏的进展[5]。MTX的不良反应有肝功能损害、胃肠道反应、骨髓抑制和肺间质纤维化等，停药后多能恢复。补充小剂量的叶酸或亚叶酸可缓解或预防MTX的黏膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少等毒、副作用，但应于使用MTX 24 h后服用，否则会降低MTX的疗效[6]。
1.2 柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白细胞的运动，抑制白介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子的产生[7]。柳氮磺吡啶应每日2次口服用药，由0.25～0.5 g/d开始、每周增加0.5 g直至治疗剂量2 g/d。柳氮磺吡啶的不良反应少，具体包括过敏反应、肝和肾功能损害、胃肠道反应等，对磺胺过敏者禁用。柳氮磺吡啶是外周型血清阴性脊柱关节病患者的首选用药[3]，也用作RA的联合用药[8]。
1.3 来氟米特
来氟米特为新型抗代谢免疫抑制剂，主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶活性，由此抑制嘧啶通路、干扰DNA合成，使活化淋巴细胞的生长受抑。来氟米特是RA治疗的一线用药之一，单药治疗的效果等同于MTX[9-11]。有临床试验证实，来氟米特对狼疮性肾炎有较好的疗效[12,13]，可用于不能耐受环磷酰胺（CTX）治疗的患者，商品名为“爱若华”的来氟米特已在中国获得了治疗狼疮性肾炎的新适应证。来氟米特的主要不良反应有腹泻、过敏反应、肝功能损害和骨髓抑制等。
1.4 羟氯喹和氯喹
两药都可抑制淋巴细胞转化、中性粒细胞趋化以及吞噬细胞和浆细胞的活化，减少前列腺素（PG）合成而发挥免疫抑制、抗炎等作用[14]。两药对血管炎性皮疹、尤其对系统性红斑狼疮的面部皮疹均有较好的疗效，治疗剂量为每日2次、每次口服0.2 g；也可用作RA的联合用药[8]。两药的不良反应较少，但长期用药可出现视物盲点、视野缺损、视网膜病变、眼底“牛眼”样改变（以氯喹更多见）等[15]，故用药前和开始用药后每6～12个月应行眼底和视野检查。少数患者服用氯喹后出现心肌损害。
1.5 金制剂
金制剂能抑制白细胞趋化、溶酶体酶释放和胶原合成，对滑膜病变有效，原主要用于RA治疗，但现已少用。注射金制剂的疗效较口服金制剂好[16-18]。注射金制剂有苹果酸金钠，口服片剂名为“金诺芬”，日剂量为6 mg，分2次口服或顿服，3个月后起效，适于早期或轻症患者。口服金制剂的不良反应少，在用药第1～2个月内有皮疹、瘙痒、便稀等。
1.6 青霉胺
青霉胺通过巯基作用于T细胞、NK细胞和单核细胞的受体，从而改变细胞的反应性、阻止胶原合成。青霉胺可抑制皮肤纤维化形成，主要用于早期硬皮病治疗，但也用于RA的联合治疗[19]。青霉胺治疗的起始剂量为125～250 mg/d，渐加量至500～750 mg/d（根据病情减量）。青霉胺禁用于青霉素过敏者，不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、味觉异常、肝和肾功能损害等。
1.7 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤通过干扰嘌呤核苷酸相互转化、减少嘌呤的生物合成而抑制细胞的合成和功能[20]，主要用于多肌炎、皮肌炎的治疗，亦用于狼疮性肾炎在CTX诱导缓解后的维持治疗。硫唑嘌呤治疗的起始剂量为每日2～2.5 mg/kg，病情稳定后的维持剂量是50 mg/d，服药期间需监测血常规及肝、肾功能，主要不良反应包括骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应和过敏反应等。
1.8 环孢素
环孢素是新型T淋巴细胞调节剂，能抑制宿主细胞免疫和体液免疫而无明显的骨髓抑制作用[21]，多用于治疗重症及难治性的自身免疫性疾病、尤其适用于合并血小板减少的患者治疗。环孢素治疗的每日剂量为2.5～5 mg/kg、分l～2次口服，不良反应包括胃肠道反应和牙龈增生等，最突出的不良反应是血肌酐水平和血压上升，用药期间应严密监测。
1.9 CTX CTX属烷化剂，为细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，是III和V型狼疮性肾炎的一线用药，也用于血管炎治疗[22-23]。CTX治疗多采用冲击疗法，每次剂量为0.75～1.0 g/m2，经静脉缓慢滴注（＞1 h）。CTX的不良反应包括胃肠道反应、脱发、肝损害、白细胞减少、出血性膀胱炎、性腺抑制和继发性肿瘤等，应定期检查。如白细胞计数＜3×109/L，须暂停治疗。
1.10 吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯的活性代谢物为霉酚酸，后者能选择性地抑制淋巴细胞鸟嘌呤的经典合成途径，对非淋巴细胞和（或）器官则无毒性作用[24]。吗替麦考酚酯的治疗剂量为每日0.75～1.0 g、分2次口服，可与激素或其他免疫抑制剂联合应用，但不可与硫唑嘌呤合用，目前主要用于狼疮性肾炎的二线治疗。有临床试验证实，吗替麦考酚酯对狼疮性肾炎的疗效与CTX相当[25]，主要不良反应包括腹泻、白细胞减少和感染风险增加。
1.11 沙利度胺
体内、外实验证明，沙利度胺可稳定肝脏溶酶体膜，拮抗PGF2α、乙酰胆碱和组胺等炎症介质，抑制致炎细胞因子IL-1、IL-6和α-TNF的产生，刺激抗炎细胞因子IL-4和IL-10的产生，通过抑制以上细胞因子的作用降低白细胞的吞噬功能、抑制白细胞对炎症部位的趋化作用，最终产生抗炎作用。沙利度胺可用于系统性红斑狼疮（尤其是盘状或亚急性红斑狼疮）、RA、强直性脊柱炎、结节红斑和脂膜炎等风湿性疾病的二线治疗，起始用药剂量为50 mg/d、治疗剂量在50～200 mg/d不等，最常见的不良反应是头晕、恶心、嗜睡、皮疹和便秘，但大多数程度轻微并可耐受、停药后消退。周围性神经炎是沙利度胺最主要的剂量限制性毒性，其发生与总剂量有关（一般于用药总剂量达到40～50 g时出现），出现后即应停药，约25％可完全恢复、25％好转或部分恢复，另有50％在停药4～5年后仍不会恢复。
1.12 艾拉莫德
艾拉莫德是治疗RA的新型SAARD，与其他SAARD不同的是，其抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞因子和免疫球蛋白的产生而不抑制淋巴细胞的增殖，故具有独特的免疫调节作用[26]。有研究发现，艾拉莫德可通过抑制滑膜成纤维细胞而抑制滑膜炎症[27]。Hara等[28]发现，艾拉莫德可用于RA的长期治疗并可用于经其他SAARD治疗效果不佳的RA患者，同时副作用小，主要不良反应是转氨酶水平升高、白细胞减少、胃肠道症状、皮肤瘙痒和皮疹等，多可在停药后自行缓解或消失。艾拉莫德的治疗剂量为每日25 mg、分2次服用。
2 中药提取制剂
2.1 雷公藤总苷
雷公藤总苷有抑制淋巴细胞和单核细胞、抑制免疫球蛋白合成及抗炎作用，不良反应主要为性腺毒性，可出现月经减少、停经、精子活力和数目降低以及外周血白细胞减少、皮肤色素沉着、指甲变薄和变软、肝功能损害、胃肠道反应等。雷公藤总苷治疗的起始剂量为30 mg/d，而后渐加至60 mg/d，均分3次口服。
2.2 白芍总苷
白芍总苷为抗炎免疫调节药，在多种炎症性病理模型中显示具有明显的抗炎和免疫调节作用，临床上能改善RA患者的病情、减轻患者的症状和体征并能调节患者的免疫功能。白芍总苷的副作用小，常见不良反应是大便性状改变如大便变软或变稀、大便次数增多以及轻度腹痛、纳差等，多可自行缓解。白芍总苷的治疗剂量为0.6 g/d、分2～3次服用。
2.3 青藤碱
青藤碱是从传统风湿性疾病治疗中药清风藤中提取、得到的一种有效成分，可选择性地抑制环氧化酶-2，这可能是其治疗RA具有较好疗效的机制之一。青藤碱可与一线RA治疗药物联合应用，有报道称与MTX联合应用能减少MTX的用量、减少MTX的不良反应和提高患者的依从性[29]。青藤碱治疗的起始剂量为每日3次、每次口服1～2片，3 d后可渐增至每次3～4片，用药2～3个月后可酌情减量维持治疗。青藤碱的不良反应为少数患者出现皮疹或白细胞减少，停药后消失。
3 结语
尽管生物制剂因靶向治疗的特点而在近10年内被广泛用于风湿病治疗且不良反应表现和耐受性也优于传统SAARD，但生物制剂由于上市时间短，在适应证、疗效、剂量、是否需联合用药和远期不良反应等方面均还无定论，故传统SAARD在风湿病治疗领域中仍有一定地位。对传统SAARD的品种、用药选择及不良反应进行归纳总结是有临床现实意义的。
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（收稿日期：2012-01-31）
关键词 风湿病 传统慢作用抗风湿药 治疗 不良反应
中图分类号：R971.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2012)13-0011-04
风湿性疾病是一类慢性、进行性疾病，病程常绵延终生。尽管近20年来对风湿病病因的认识有重要进展，但对大多数风湿病的病因和发病机制仍未完全了解。药物、包括传统慢作用抗风湿药（slow-acting anti-rheumatic drugs, SAARD）和生物制剂治疗是风湿病治疗最基本、最主要的方法，本文就其中传统慢作用抗风湿药的品种、选择及不良反应作一概要介绍。
SAARD起效较慢，但因具有缓解和阻止关节炎和结缔组织病进展的作用，故又被称为缓解病情抗风湿药（disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD），在治疗关节炎时必须尽早应用。风湿病病种不同，选用的SAARD也不同。例如，治疗类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）时宜选用甲氨蝶呤（MTX）[1]和（或）来氟米特[2]，治疗强直性脊柱炎则首选柳氮磺吡啶[3]。SAARD也具有对不同免疫成分的抑制作用。SAARD的不良反应除一般共有的胃肠道反应外，还各有其突出的严重不良反应。
1 常用SAARD
1.1 MTX
MTX抑制细胞内二氢叶酸还原酶、使嘌呤合成受抑，同时具有抑制白细胞趋化的作用而具抗炎作用[4]。MTX的周剂量为7.5～20 mg，以口服为主，亦可静脉或肌肉内注射，但当周剂量大于15 mg时宜采用皮下或肌肉内注射给药。MTX治疗一般4～6周起效，疗程至少半年，是目前治疗RA的首选SAARD，可减慢骨破坏的进展[5]。MTX的不良反应有肝功能损害、胃肠道反应、骨髓抑制和肺间质纤维化等，停药后多能恢复。补充小剂量的叶酸或亚叶酸可缓解或预防MTX的黏膜损伤、胃肠道反应和全血细胞减少等毒、副作用，但应于使用MTX 24 h后服用，否则会降低MTX的疗效[6]。
1.2 柳氮磺吡啶
柳氮磺吡啶抑制血栓素合成酶、脂肪氧化酶和蛋白水解酶的活性，抑制白细胞的运动，抑制白介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子的产生[7]。柳氮磺吡啶应每日2次口服用药，由0.25～0.5 g/d开始、每周增加0.5 g直至治疗剂量2 g/d。柳氮磺吡啶的不良反应少，具体包括过敏反应、肝和肾功能损害、胃肠道反应等，对磺胺过敏者禁用。柳氮磺吡啶是外周型血清阴性脊柱关节病患者的首选用药[3]，也用作RA的联合用药[8]。
1.3 来氟米特
来氟米特为新型抗代谢免疫抑制剂，主要抑制合成嘧啶的二氢乳清酸脱氢酶活性，由此抑制嘧啶通路、干扰DNA合成，使活化淋巴细胞的生长受抑。来氟米特是RA治疗的一线用药之一，单药治疗的效果等同于MTX[9-11]。有临床试验证实，来氟米特对狼疮性肾炎有较好的疗效[12,13]，可用于不能耐受环磷酰胺（CTX）治疗的患者，商品名为“爱若华”的来氟米特已在中国获得了治疗狼疮性肾炎的新适应证。来氟米特的主要不良反应有腹泻、过敏反应、肝功能损害和骨髓抑制等。
1.4 羟氯喹和氯喹
两药都可抑制淋巴细胞转化、中性粒细胞趋化以及吞噬细胞和浆细胞的活化，减少前列腺素（PG）合成而发挥免疫抑制、抗炎等作用[14]。两药对血管炎性皮疹、尤其对系统性红斑狼疮的面部皮疹均有较好的疗效，治疗剂量为每日2次、每次口服0.2 g；也可用作RA的联合用药[8]。两药的不良反应较少，但长期用药可出现视物盲点、视野缺损、视网膜病变、眼底“牛眼”样改变（以氯喹更多见）等[15]，故用药前和开始用药后每6～12个月应行眼底和视野检查。少数患者服用氯喹后出现心肌损害。
1.5 金制剂
金制剂能抑制白细胞趋化、溶酶体酶释放和胶原合成，对滑膜病变有效，原主要用于RA治疗，但现已少用。注射金制剂的疗效较口服金制剂好[16-18]。注射金制剂有苹果酸金钠，口服片剂名为“金诺芬”，日剂量为6 mg，分2次口服或顿服，3个月后起效，适于早期或轻症患者。口服金制剂的不良反应少，在用药第1～2个月内有皮疹、瘙痒、便稀等。
1.6 青霉胺
青霉胺通过巯基作用于T细胞、NK细胞和单核细胞的受体，从而改变细胞的反应性、阻止胶原合成。青霉胺可抑制皮肤纤维化形成，主要用于早期硬皮病治疗，但也用于RA的联合治疗[19]。青霉胺治疗的起始剂量为125～250 mg/d，渐加量至500～750 mg/d（根据病情减量）。青霉胺禁用于青霉素过敏者，不良反应包括胃肠道反应、骨髓抑制、皮疹、味觉异常、肝和肾功能损害等。
1.7 硫唑嘌呤
硫唑嘌呤通过干扰嘌呤核苷酸相互转化、减少嘌呤的生物合成而抑制细胞的合成和功能[20]，主要用于多肌炎、皮肌炎的治疗，亦用于狼疮性肾炎在CTX诱导缓解后的维持治疗。硫唑嘌呤治疗的起始剂量为每日2～2.5 mg/kg，病情稳定后的维持剂量是50 mg/d，服药期间需监测血常规及肝、肾功能，主要不良反应包括骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应和过敏反应等。
1.8 环孢素
环孢素是新型T淋巴细胞调节剂，能抑制宿主细胞免疫和体液免疫而无明显的骨髓抑制作用[21]，多用于治疗重症及难治性的自身免疫性疾病、尤其适用于合并血小板减少的患者治疗。环孢素治疗的每日剂量为2.5～5 mg/kg、分l～2次口服，不良反应包括胃肠道反应和牙龈增生等，最突出的不良反应是血肌酐水平和血压上升，用药期间应严密监测。
1.9 CTX CTX属烷化剂，为细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，是III和V型狼疮性肾炎的一线用药，也用于血管炎治疗[22-23]。CTX治疗多采用冲击疗法，每次剂量为0.75～1.0 g/m2，经静脉缓慢滴注（＞1 h）。CTX的不良反应包括胃肠道反应、脱发、肝损害、白细胞减少、出血性膀胱炎、性腺抑制和继发性肿瘤等，应定期检查。如白细胞计数＜3×109/L，须暂停治疗。
1.10 吗替麦考酚酯
吗替麦考酚酯的活性代谢物为霉酚酸，后者能选择性地抑制淋巴细胞鸟嘌呤的经典合成途径，对非淋巴细胞和（或）器官则无毒性作用[24]。吗替麦考酚酯的治疗剂量为每日0.75～1.0 g、分2次口服，可与激素或其他免疫抑制剂联合应用，但不可与硫唑嘌呤合用，目前主要用于狼疮性肾炎的二线治疗。有临床试验证实，吗替麦考酚酯对狼疮性肾炎的疗效与CTX相当[25]，主要不良反应包括腹泻、白细胞减少和感染风险增加。
1.11 沙利度胺
体内、外实验证明，沙利度胺可稳定肝脏溶酶体膜，拮抗PGF2α、乙酰胆碱和组胺等炎症介质，抑制致炎细胞因子IL-1、IL-6和α-TNF的产生，刺激抗炎细胞因子IL-4和IL-10的产生，通过抑制以上细胞因子的作用降低白细胞的吞噬功能、抑制白细胞对炎症部位的趋化作用，最终产生抗炎作用。沙利度胺可用于系统性红斑狼疮（尤其是盘状或亚急性红斑狼疮）、RA、强直性脊柱炎、结节红斑和脂膜炎等风湿性疾病的二线治疗，起始用药剂量为50 mg/d、治疗剂量在50～200 mg/d不等，最常见的不良反应是头晕、恶心、嗜睡、皮疹和便秘，但大多数程度轻微并可耐受、停药后消退。周围性神经炎是沙利度胺最主要的剂量限制性毒性，其发生与总剂量有关（一般于用药总剂量达到40～50 g时出现），出现后即应停药，约25％可完全恢复、25％好转或部分恢复，另有50％在停药4～5年后仍不会恢复。
1.12 艾拉莫德
艾拉莫德是治疗RA的新型SAARD，与其他SAARD不同的是，其抑制IL-1、IL-6、TNF等细胞因子和免疫球蛋白的产生而不抑制淋巴细胞的增殖，故具有独特的免疫调节作用[26]。有研究发现，艾拉莫德可通过抑制滑膜成纤维细胞而抑制滑膜炎症[27]。Hara等[28]发现，艾拉莫德可用于RA的长期治疗并可用于经其他SAARD治疗效果不佳的RA患者，同时副作用小，主要不良反应是转氨酶水平升高、白细胞减少、胃肠道症状、皮肤瘙痒和皮疹等，多可在停药后自行缓解或消失。艾拉莫德的治疗剂量为每日25 mg、分2次服用。
2 中药提取制剂
2.1 雷公藤总苷
雷公藤总苷有抑制淋巴细胞和单核细胞、抑制免疫球蛋白合成及抗炎作用，不良反应主要为性腺毒性，可出现月经减少、停经、精子活力和数目降低以及外周血白细胞减少、皮肤色素沉着、指甲变薄和变软、肝功能损害、胃肠道反应等。雷公藤总苷治疗的起始剂量为30 mg/d，而后渐加至60 mg/d，均分3次口服。
2.2 白芍总苷
白芍总苷为抗炎免疫调节药，在多种炎症性病理模型中显示具有明显的抗炎和免疫调节作用，临床上能改善RA患者的病情、减轻患者的症状和体征并能调节患者的免疫功能。白芍总苷的副作用小，常见不良反应是大便性状改变如大便变软或变稀、大便次数增多以及轻度腹痛、纳差等，多可自行缓解。白芍总苷的治疗剂量为0.6 g/d、分2～3次服用。
2.3 青藤碱
青藤碱是从传统风湿性疾病治疗中药清风藤中提取、得到的一种有效成分，可选择性地抑制环氧化酶-2，这可能是其治疗RA具有较好疗效的机制之一。青藤碱可与一线RA治疗药物联合应用，有报道称与MTX联合应用能减少MTX的用量、减少MTX的不良反应和提高患者的依从性[29]。青藤碱治疗的起始剂量为每日3次、每次口服1～2片，3 d后可渐增至每次3～4片，用药2～3个月后可酌情减量维持治疗。青藤碱的不良反应为少数患者出现皮疹或白细胞减少，停药后消失。
3 结语
尽管生物制剂因靶向治疗的特点而在近10年内被广泛用于风湿病治疗且不良反应表现和耐受性也优于传统SAARD，但生物制剂由于上市时间短，在适应证、疗效、剂量、是否需联合用药和远期不良反应等方面均还无定论，故传统SAARD在风湿病治疗领域中仍有一定地位。对传统SAARD的品种、用药选择及不良反应进行归纳总结是有临床现实意义的。
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（收稿日期：2012-01-31）