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摘 要：基于公众对抗生素引起细菌耐药性的恐惧，减少动物生产中预防性和治疗性使用抗生素的压力正在增加。在动物生产中，抗生素是一种成本效益非常高的生长促进剂和健康保护剂。因此，如果能够获得抗生素的有效替代品，畜牧生产者会很乐意地减少抗生素的使用量。由于人们对抗生素生长促进剂（Antibiotic Growth Promoter，AGP）促进生长的确切生理机制存在误解，寻找抗生素替代品的进展受到了阻碍。迄今为止，AGP的促生长作用被归因于其具有的抗菌特性。这是各种解释中最不可能的，主要的原因是其亚治疗剂量的应用方式。AGP很可能是通过直接抑制肠道代谢性炎症反应从而发挥促生长作用的。这意味着AGP替代品应该是非抗菌的抗炎类化合物，这也可以消除人们对于细菌耐药性产生的恐惧。由于公众对动物生产中抗菌药物滥用的反感，替代品最好不要选择注册类药物，最可行的选择是植物（提取物）。植物被认为是天然的且绿色的，并且富含很多种候选化合物，这些化合物可以利用体外抗炎试验很容易进行选择，随后进行体内试验检测。据预计，这些化合物将有助于显著减少动物生产中抗生素的使用量，并能保持良好的经济效益。
关键词：抗生素；生长；健康；代谢性炎症
中图分类号：S816 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）06-0023-03
公众对抗生素在动物生产中使用越来越严重的担忧主要受抗生素会导致细菌产生耐药性的恐惧所驱使。这是否会对人类构成真正的健康风险以及全面禁抗（指低剂量应用）是否正确仍处在激烈的争论之中（Casewell等，2003；Hammerum等，2007；Philips，2007）。有些学者认为，那些已经在动物生产中得到广泛使用且对人类健康的危害明显很低的抗生素（如四环素）可以放开使用（Cox和Popken，2010）。然而，有人会问为什么人们不愿意在动物生产中减少预防性和治疗性抗生素的使用呢？答案很简单，即抗生素是动物生产中一种成本效益非常高的生长促进剂和健康保护剂。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生产者才愿意减少对抗生素的依赖性。有人认为，在禁止将抗生素作为生长促进剂使用的某些地方，抗生素的治疗性使用量却在上升（Bengtsson和Wierup，2006；Casewell等，2003）。大家可能会从下文中得到很好的答案。
1 抗生素替代品
人们寻求抗生素替代品的进程因对抗生素生长促进剂（Antibiotic Growth Promoter，AGP）确切的促生长生理机制的误解而受到了阻碍。迄今为止，AGP的促生长作用被归因于它们所拥有的抗菌特性（Dibner和Richards，2005）。在各种解释中，这是最不可能的，主要原因是其低于治疗剂量的应用方式。事实上，基于抗菌理论找到的替代产品（例如益生菌）并不是很成功，甚至已经有负面作用的报道（EC，2000）。AGP的促生长作用机制最有可能是通过直接抑制肠道炎症反应实现的。大多数抗生素都具有在炎症细胞中累积的特性（Labro，1998，2000；Van den Broek，1989）。重要的是，许多累积的抗生素会抑制先天性免疫反应。这种相关的生理效应将减弱炎症反应。以下的解释非常重要：炎性细胞因子会导致肌肉组织发生分解代谢，并可引起食欲下降（Gruys等，2006），炎症明显会引发严重的生理耗竭（Humphrey和Klasing，2004）。炎症常与（传染性）疾病相伴。虽然后者具有（偶然）相关性，但人们知之甚少的（小）肠道代谢性炎症在畜产动物中却是最重要的。食后出现的正常生理反应的程度与日粮能量水平强烈相关（Margioris，2009），其反应程度需要适当调控以避免引发不良后果，例如肌肉分解代谢和食欲下降。上述反应通常经所谓的神经性抗炎反射（图1）来实现，抗炎反射能够调控和抑制肠道炎症细胞（Tracey，2002）。
重要的是，我们要认识到这种调节机制可能会被大量的（高）能量饲料所摧毁。因此，我们很容易理解为什么畜产动物处于健康风险之中以及过度的代谢性炎症会阻碍动物的生长（Niewold，2010）。有人可能会指出，降低日粮的能量水平就可以弥补这一点。然而，这在当前高度竞争的市场环境中几乎是不可行的，这将推迟生豬的屠宰上市时间，提高与饲喂有关的成本。相反，抗生素可以通过减轻代谢性炎症来达到促生长目的。这反过来又说明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生长促进剂。在抑制炎症功能和（过去）把抗生素用作AGP之间确实存在一种良好的对应关系（Niewold，2007），且这种关系不可能只是巧合。AGP是那些以低于治疗剂量使用的抗生素，抗炎是其主要的功能。这类抗生素中的一些也很普遍地用于治疗目的。在此情况下，促生长、抗炎作用可以看作是（受欢迎的）主要辅助功能。这也就解释了为什么尽管会产生广谱的（致病）细菌耐药性，而那些抗生素仍然以治病的目的在使用，例如在荷兰（Bengtsson和Wierup，2006）和美国（Cox和Popken，2010）使用的四环素。而根据AGP的抗菌假说，同样的细菌被作为该抗生素的杀菌目标。
2 生长促进剂应当具有抗炎特性
AGP的抗炎假说也解释了为什么非抗生素类抗炎化合物（如乙酰水杨酸）具有类似的促生长作用，不过这类化合物需要使用更高的剂量（Xu等，1990）。总之，这意味着AGP的替代品应该是非抗生素类抗炎化合物。显而易见的优点是，引起细菌耐药性的辩论将变得无关紧要。阿司匹林和其他非甾体类抗炎药可能是候选药品。然而，公众对于动物生产中抗生素以及其他药物滥用都很反感。这意味着抗生素替代品最好不是注册类药品，因为我们可以预见立法行动的最终结果。许多（潜在的）饲料成分有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸（Niewold，2010）。对于后者，成本可能过高。最可行的替代品可能来自植物和植物提取物。植物可以提供更经济可行的替代品，它被认为是“绿色的”，并且包含很多的候选化合物。潜在的抗炎性化合物通过使用脂多糖激活的巨噬细胞体外分析方法（Niewold和De Backer，2010；Weut等，2003），用公认的AGP——四环素作为抗炎对照化合物（D’ Agosetint等，1998），来方便地进行筛选。有应用前景的化合物随后可以用于体内测试，或者用被认为具有促生长活性的现有饲料添加剂进行抗炎特性测试，从而揭示其机理。
茶多酚被认为有抗炎特性（Chen等，2006），用仔猪进行的饲喂试验证明其在仔猪中的确具有抗炎和促生长的作用（Deng等，2010）。含有血根碱的提取物已被证明在肉鸡中具有促生长的活性（Vieira等，2008），同时也被证实具有体外抗炎活性（Niewold和De Backer，2010）。
我们应当认识到，在体外具有抗炎特性本身是不够的。为了在小肠中达到有效浓度，替代品在近端肠道中的吸收应该要尽可能的低。某些多酚类物质就面临这个问题（Biasi等，2011），而像丁酸这种短链脂肪酸在胃中几乎会被完全吸收，这就需要使用抗胃酸胶囊进行包被来确保它们到达小肠。大约60%的四环素（Agwuh和MacGowan，2006）以及1%～2%的血根碱（Kosina等，2004）会在（大鼠）胃中被吸收，因此这两种化合物可以留下相当大的比例到达小肠，从而发挥减轻代谢性炎症的作用。
3 结论
在畜产动物中，药物促进动物的生长和提高它们的健康状况主要依赖于其具有减轻（代谢性）炎症的特性。我们可以使用简单的体外抗炎测定法相对容易地找到AGP的替代品。有人存疑：植物最有可能是性价比最高的抗炎化合物的来源，其中多种抗炎化合物已经供应市场。我们可以预见，在饲料中应用这些抗炎化合物将有助于减少抗生素在动物生产中的使用，并保持良好的经济效益。
关键词：抗生素；生长；健康；代谢性炎症
中图分类号：S816 文献标志码：C 文章编号：1001-0769（2018）06-0023-03
公众对抗生素在动物生产中使用越来越严重的担忧主要受抗生素会导致细菌产生耐药性的恐惧所驱使。这是否会对人类构成真正的健康风险以及全面禁抗（指低剂量应用）是否正确仍处在激烈的争论之中（Casewell等，2003；Hammerum等，2007；Philips，2007）。有些学者认为，那些已经在动物生产中得到广泛使用且对人类健康的危害明显很低的抗生素（如四环素）可以放开使用（Cox和Popken，2010）。然而，有人会问为什么人们不愿意在动物生产中减少预防性和治疗性抗生素的使用呢？答案很简单，即抗生素是动物生产中一种成本效益非常高的生长促进剂和健康保护剂。因此，只有找到了有效的替代品，畜牧生产者才愿意减少对抗生素的依赖性。有人认为，在禁止将抗生素作为生长促进剂使用的某些地方，抗生素的治疗性使用量却在上升（Bengtsson和Wierup，2006；Casewell等，2003）。大家可能会从下文中得到很好的答案。
1 抗生素替代品
人们寻求抗生素替代品的进程因对抗生素生长促进剂（Antibiotic Growth Promoter，AGP）确切的促生长生理机制的误解而受到了阻碍。迄今为止，AGP的促生长作用被归因于它们所拥有的抗菌特性（Dibner和Richards，2005）。在各种解释中，这是最不可能的，主要原因是其低于治疗剂量的应用方式。事实上，基于抗菌理论找到的替代产品（例如益生菌）并不是很成功，甚至已经有负面作用的报道（EC，2000）。AGP的促生长作用机制最有可能是通过直接抑制肠道炎症反应实现的。大多数抗生素都具有在炎症细胞中累积的特性（Labro，1998，2000；Van den Broek，1989）。重要的是，许多累积的抗生素会抑制先天性免疫反应。这种相关的生理效应将减弱炎症反应。以下的解释非常重要：炎性细胞因子会导致肌肉组织发生分解代谢，并可引起食欲下降（Gruys等，2006），炎症明显会引发严重的生理耗竭（Humphrey和Klasing，2004）。炎症常与（传染性）疾病相伴。虽然后者具有（偶然）相关性，但人们知之甚少的（小）肠道代谢性炎症在畜产动物中却是最重要的。食后出现的正常生理反应的程度与日粮能量水平强烈相关（Margioris，2009），其反应程度需要适当调控以避免引发不良后果，例如肌肉分解代谢和食欲下降。上述反应通常经所谓的神经性抗炎反射（图1）来实现，抗炎反射能够调控和抑制肠道炎症细胞（Tracey，2002）。
重要的是，我们要认识到这种调节机制可能会被大量的（高）能量饲料所摧毁。因此，我们很容易理解为什么畜产动物处于健康风险之中以及过度的代谢性炎症会阻碍动物的生长（Niewold，2010）。有人可能会指出，降低日粮的能量水平就可以弥补这一点。然而，这在当前高度竞争的市场环境中几乎是不可行的，这将推迟生豬的屠宰上市时间，提高与饲喂有关的成本。相反，抗生素可以通过减轻代谢性炎症来达到促生长目的。这反过来又说明只有那些具有抗炎作用的抗生素才是生长促进剂。在抑制炎症功能和（过去）把抗生素用作AGP之间确实存在一种良好的对应关系（Niewold，2007），且这种关系不可能只是巧合。AGP是那些以低于治疗剂量使用的抗生素，抗炎是其主要的功能。这类抗生素中的一些也很普遍地用于治疗目的。在此情况下，促生长、抗炎作用可以看作是（受欢迎的）主要辅助功能。这也就解释了为什么尽管会产生广谱的（致病）细菌耐药性，而那些抗生素仍然以治病的目的在使用，例如在荷兰（Bengtsson和Wierup，2006）和美国（Cox和Popken，2010）使用的四环素。而根据AGP的抗菌假说，同样的细菌被作为该抗生素的杀菌目标。
2 生长促进剂应当具有抗炎特性
AGP的抗炎假说也解释了为什么非抗生素类抗炎化合物（如乙酰水杨酸）具有类似的促生长作用，不过这类化合物需要使用更高的剂量（Xu等，1990）。总之，这意味着AGP的替代品应该是非抗生素类抗炎化合物。显而易见的优点是，引起细菌耐药性的辩论将变得无关紧要。阿司匹林和其他非甾体类抗炎药可能是候选药品。然而，公众对于动物生产中抗生素以及其他药物滥用都很反感。这意味着抗生素替代品最好不是注册类药品，因为我们可以预见立法行动的最终结果。许多（潜在的）饲料成分有抗炎作用，包括氨基酸和脂肪酸（Niewold，2010）。对于后者，成本可能过高。最可行的替代品可能来自植物和植物提取物。植物可以提供更经济可行的替代品，它被认为是“绿色的”，并且包含很多的候选化合物。潜在的抗炎性化合物通过使用脂多糖激活的巨噬细胞体外分析方法（Niewold和De Backer，2010；Weut等，2003），用公认的AGP——四环素作为抗炎对照化合物（D’ Agosetint等，1998），来方便地进行筛选。有应用前景的化合物随后可以用于体内测试，或者用被认为具有促生长活性的现有饲料添加剂进行抗炎特性测试，从而揭示其机理。
茶多酚被认为有抗炎特性（Chen等，2006），用仔猪进行的饲喂试验证明其在仔猪中的确具有抗炎和促生长的作用（Deng等，2010）。含有血根碱的提取物已被证明在肉鸡中具有促生长的活性（Vieira等，2008），同时也被证实具有体外抗炎活性（Niewold和De Backer，2010）。
我们应当认识到，在体外具有抗炎特性本身是不够的。为了在小肠中达到有效浓度，替代品在近端肠道中的吸收应该要尽可能的低。某些多酚类物质就面临这个问题（Biasi等，2011），而像丁酸这种短链脂肪酸在胃中几乎会被完全吸收，这就需要使用抗胃酸胶囊进行包被来确保它们到达小肠。大约60%的四环素（Agwuh和MacGowan，2006）以及1%～2%的血根碱（Kosina等，2004）会在（大鼠）胃中被吸收，因此这两种化合物可以留下相当大的比例到达小肠，从而发挥减轻代谢性炎症的作用。
3 结论
在畜产动物中，药物促进动物的生长和提高它们的健康状况主要依赖于其具有减轻（代谢性）炎症的特性。我们可以使用简单的体外抗炎测定法相对容易地找到AGP的替代品。有人存疑：植物最有可能是性价比最高的抗炎化合物的来源，其中多种抗炎化合物已经供应市场。我们可以预见，在饲料中应用这些抗炎化合物将有助于减少抗生素在动物生产中的使用，并保持良好的经济效益。