研究甲氨蝶呤(MTX)与认知障碍的关系，并探讨其神经毒性发生的可能机制。

健康雄性SD大鼠30只，体质量180～220 g。采用随机数字表法将实验动物分成3组：对照组、60 mg/kg MTX(MTX₆₀)组和100 mg/kg MTX(MTX₁₀₀)组，每组10只。MTX₆₀与MTX₁₀₀组大鼠分别予60 mg/kg、100 mg/kg MTX；对照组大鼠予等体积的9 g/L盐水处理。MTX预处理后用Morris水迷宫实验评价不同时间点3组大鼠的学习记忆能力；3组实验大鼠分别于完成Morris水迷宫实验后取海马组织，应用Western blot检测CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CHOP)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase)12和活化caspase－3(cleaved caspase－3)的表达水平，分别用末端脱氧核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记测定法(TUNEL)和HE染色检测海马神经细胞凋亡水平和病理改变。

MTX处理后，大鼠在Morris水迷宫probe空间探索试验阶段，MTX₆₀组和MTX₁₀₀组大鼠平台象限时间较对照组明显减少，差异有统计学意义[(27.30±3.98) s和(21.63±4.22) s比(33.30±6.31) s，F＝13.94，P<0.05]；且MTX₁₀₀组平台象限时间短于MTX₆₀组，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，MTX₆₀组和MTX₁₀₀组大鼠海马CA1区域的神经细胞出现变性；MTX₆₀和MTX₁₀₀组大鼠海马CA1区域TUNEL阳性细胞数较对照组明显增加，差异有统计学意义[(4.72±0.12)%和(9.12±0.12)%比(1.11±0.49)%，F＝95.272，P<0.05]；且MTX₁₀₀组阳性细胞数多于MTX₆₀组，差异有统计学意义(P<0.05)。MTX₆₀和MTX₁₀₀组海马组织CHOP、caspase－12和cleaved caspase－3蛋白表达水平较对照组明显增加，差异均有统计学意义(CHOP：2.98±0.31和4.15±0.61比0.38±0.12，F＝232.74，P<0.05；caspase－12：0.33±0.04和0.43±0.06比0.14±0.02，F＝120.70，P<0.05；cleaved caspase－3：0.35±0.04和0.44±0.06比0.05±0.03，F＝198.64，P<0.05)；且MTX₁₀₀组蛋白表达水平高于MTX₆₀组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

MTX可以诱导大鼠出现认知障碍，并且内质网应激介导的海马神经细胞凋亡可能在MTX相关认知障碍发生机制中发挥重要作用。