探讨SLCO1B1c.521T>C基因变异对大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)药代动力学和临床疗效的影响。
方法选择2008年1月至2013年12月武汉市儿童医院血液内科收治的82例ALL患儿为研究对象，依据基因分型结果，将患儿分为SLCO1B1c.521T>C基因变异组和未变异组。参考ALL-BFM 2000化疗方案，甲氨蝶呤化疗剂量为3～5 g/m2静脉滴注给药；四氢叶酸于甲氨蝶呤用药36 h后开始解救，并根据第48小时甲氨蝶呤血药浓度进行调整。固相萃取高效液相色谱法(Spe-HPLC)分析24、48、72 h血清中甲氨蝶呤及其代谢产物7-OH甲氨蝶呤浓度。NLME群体药代动力学方法估算药代动力学参数；比较两组患儿药代动力学、毒性反应、四氢叶酸解救剂量，随访5年ALL复发率及无事件生存率。
结果82例ALL患儿中SLCO1B1c.521T>C变异组21例[突变杂合子型(TC)20例，突变纯合子型(CC)1例]，未变异组[野生纯合子型(TT)] 61例。SLCO1B1c.521T>C变异组患儿48、72 h甲氨蝶呤血药浓度明显高于未变异组，差异有统计学意义[48 h：(1.00±1.41)比(0.34±0.17)μmol/L，t＝2.131，P＝0.046；72 h：(0.31±0.26)比(0.08±0.04)μmol/L; t＝3.995, P＝0.001]。变异组48 h后甲氨蝶呤血药浓度曲线下面积(AUC48-∝)为(23.18±19.91)h·μmol/L，明显高于未变异组(t＝4.025, P＝0.001)。变异组患儿超甲氨蝶呤血药浓度安全阈值(0.1 μmol/L)时间(TC>0.1 μmol/L)显著高于未变异组，差异有统计学意义[(95.3±22.0)比(67.1±7.5)h，t＝5.880，P<0.001]；变异组患儿所需四氢叶酸解救平均剂量高于未变异组，差异有统计学意义[(312.7±287.8)比(140.6±27.5)mg/m2；t＝2.614, P＝0.017]。变异组患儿胃肠道和肝脏严重毒性反应(Ⅲ～Ⅳ级)的发生率均显著高于未变异组[胃肠道33%(7/21)比5%(3/61)；肝脏：24%(5/21)比2%(1/61)]，差异均有统计学意义(χ 2＝9.275、8.289，P均<0.05)。变异组患儿住院天数(4.95±1.43)d，未变异组(4.05±0.22)d，差异有统计学意义(t＝2.881，P＝0.009)。变异组5年累积复发率9%(2/21)，未变异组13%(8/61)。5年内变异组和未变异组无事件生存率分别为86%和87%，两组差异无统计学意义(χ2＝0.001，P＝0.971)。
结论SLCO1B1c.521T>C基因变异是影响ALL患儿甲氨蝶呤药代动力学的重要因素，适当增加变异组患儿四氢叶酸解救强度，对降低甲氨蝶呤的严重毒性作用有益，但不影响大剂量甲氨蝶呤治疗长期疗效。