【摘 要】
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Aberrant activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays a critical role in many types of cancers.As a result,STAT3 has been iden
【机 构】
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Laboratory of Inflammation and Molecular Pharmacology, School of Basic Medical Sciences & Biomedical
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Aberrant activation of signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) plays a critical role in many types of cancers.As a result,STAT3 has been identified as a potential target for cancer therapy.In this study we identified 10,11-dehydrocurvularin (DCV),a natural-product macrolide derived from marine fungus,as a selective STAT3 inhibitor.We showed that DCV (2-8 μM) dosedependently inhibited the proliferation,migration and invasion of human breast cancer ceil lines MDA-MB-231 and MDA-M8-468,and induced cell apoptosis.In the two breast cancer cell lines,DCV selectively inhibited the phosphorylation of STAT3 Tyr-705,but did not affect the upstream components JAK1 and JAK2.,as well as dephosphorylation of STAT3.Furthermore,DCV treatment strongly inhibited IFN-y-induced STAT3 phosphorylation but had no significant effect on IFN-y-induced STAT1 and STATS phosphorylation in the two breast cancer cell lines.We demonstrated that the α,β-unsaturated carbonyl moiety of DCV was essential for STAT3 inactivation.Cellular thermal shift assay (CETSA) further revealed the direct engagement of DC/with STAT3.In nude mice bearing breast cancer cell line MDA-MB-231 xenografts,treatment with DC/(30 mg·kg-1·d-1,ip,for 14 days) markedly suppressed the tumor growth via inhibition of STAT3 activation without observed toxicity.Our results demonstrate that DCV acts as a selective STAT3 inhibitor for breast cancer intervention.
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