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【摘要】 目的 观察瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗不稳定型心绞痛(UA)的临床疗效。
方法 将102例UA患者随机分为治疗组52例,对照组50例。对照组给予硝酸酯类、β受体阻滞剂等常规治疗及曲美他嗪20 mg,3次/d；治疗组在此基础上加用瑞舒伐他汀10 mg,1次/d，连服8周。疗程结束后观察心绞痛控制情况、动态心电图变化及血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)变化。结果 疗程结束后,治疗组的心绞痛控制情况优于对照组(P＜0.05),动态心电图S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数明显优于对照组(P＜0.01)，两组间比较血脂变化无明显差异(P＞0.05)。结论 瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗UA效果好,不良反应少。
【关键词】 瑞舒伐他汀； 曲美他嗪；不稳定型心绞痛
文章编号：1003-1383(2008)03-0262-02中图分类号：R 514.405文献标识码：A
目前,抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等冠心病Ⅱ级预防措施已普遍应用, 不稳定型心绞痛(UA)远期预后得到改善,但UA早期症状，特别是缺血性胸痛难以得到有效控制,对该环节的治疗目前仍在探索之中。瑞舒伐他汀是羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，可以稳定血管内斑块。有研究显示瑞舒伐他汀治疗能显著降低72小时血浆内促炎细胞因子TNF-α和 IFN-γ的浓度，同样能导致72小时活化T淋巴细胞中TNF-α和 IFN-γ生成的快速且显著的降低［1］。曲美他嗪对心肌细胞有直接保护作用,能限制血压的快速波动而心率没有明显的改变。二者均通过非改变血流动力学的角度控制心绞痛的发作,取得了一定的效果,本研究旨在探讨二者联合应用治疗UA能否取得更好的疗效。
资料与方法
1.一般资料 2005年2月～2006年12月在我科住院治疗的UA患者102例,男52例,女50例,平均年龄65.12±5.45岁。诊断依据《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》［2］，排除严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、孕妇、哺乳期妇女、疾病终末期者。初发型劳累性心绞痛42例,恶化型劳累性心绞痛19例,自发型心绞痛20例，混合型心绞痛21 例。随机分为治疗组(52例)和对照组( 50例),两组病例一般资料具有可比性。
2.治疗方法 对照组在确诊后接受硝酸酯类、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、抗血小板药物等常规治疗的同时，给予盐酸曲美他嗪(施维雅制药有限公司)20 mg，每日3次口服。治疗组在对照组治疗的基础上,加用瑞舒伐他汀(商品名:可定,阿斯利康制药有限公司) 20 mg,每日1次,睡前口服。观察时间均为8周。
3.观察项目 ①心绞痛日均发作次数及硝酸甘油消耗量;②治疗前后行24 h动态心电图检查；③治疗前后血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)、肝肾功能。
4.疗效评定 显效:同等劳力程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少85%以上,不消耗硝酸甘油片；有效:心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少50%～85%；无效:达不到上述标准或加重。
5.统计学处理 采用SPSS10.0统计软件包,计量资料以-±s表示,均数间比较采用t检验；计数资料用百分比表示,两组间比较用χ2检验。P＜0.05有统计学意义。
结果
1.两组心绞痛控制比较 治疗8周后,对照组心绞痛症状控制显效率及总有效率分别为32.0%、70.0%；治疗组为51.9%、86.5%,两组均能缓解心绞痛的发作,但治疗组的疗效更明显,两组比较差异有显著性(P＜0.05) ，见表1。
2.两组治疗前后24 h动态心电图比较 治疗8周后,各组内治疗后与治疗前比较, S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数,差异均有统计学意义(均P＜0.01) 。两组间比较,治疗后S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数,差异均有统计学意义(均P＜0.01) ，见表2。
3.两组治疗前后血脂变化 治疗8周后，各组内与治疗前比较, TC、TG、HDL-C及LDL-C差异均有统计学意义(P＜0.01) ,各组间TC、TG、HDL-C及LDL-C差别无统计学意义(P＞0.05)，见表3。
4.不良反应 本研究观察病例中有1例病人出现谷丙转氨酶轻度增高(＜50 U)，但未发现因严重不良反应而中断治疗的病例。
讨论
瑞舒伐他汀( rosuvastatin) 是20世纪80年代末期合成并筛选所得的1个氨基嘧啶衍生物,是全合成单一对应异构体化合物,于2002年在荷兰首先上市,2003年8月获FDA批准,是进入市场的第7种他汀类药物。瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),干扰脂蛋白生成,降低血清总TC,并使HDL-C升高,同时对TG也有降低作用。Jones等［3］研究显示，瑞舒伐他汀10 mg即可降低LDL-C达46%,这一结果相当于40 mg阿托伐他汀、80 mg辛伐他汀所达到的疗效。而普伐他汀、氟伐他汀则在最大剂量也无法达到该疗效。而且瑞舒伐他汀10 mg就能够使82%患者达到ATPⅢLDL-C控制目标。同时,瑞舒伐他汀能够使HDL-L升高达8%～10%，本研究已充分的验证。与其他他汀类药物不同的是,瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基,因此其亲水性比其他他汀类强,易被其靶器官肝脏摄入,具有较强的肝脏特异性。体外研究表明,它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。他汀类药物通过改善内皮功能、抑制炎症反应、从而加强斑块的稳定性,减少斑块破裂、继发血栓形成阻塞冠脉管腔的几率,减少临床冠脉缺血事件的发生。
曲美他嗪（vasorel）是一种影响心肌代谢的抗心绞痛心血管药物,通过抑制线粒体3-酮酰基辅酶A硫解酶,从而抑制长链脂肪酸的氧化,后者伴随丙酮酸脱氢酶活性的增加,而明显提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧时利用氧的效能［4］；增加再灌注时的肌酸再磷酸化;保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻止细胞内ATP水平的下降,从而保证离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转,维持细胞内环境的稳定,从细胞水平、代谢水平抗缺血。本研究显示,治疗组以瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗UA,在心绞痛症状的控制及心电图表现的改善上均显著优于对照组。探讨其原因,传统抗心绞痛药物如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂,其抗心绞痛机制是通过改变冠脉及心肌的血流动力学,硝酸酯类通过扩张冠脉管腔增加血流量,β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂通过减慢心率、减低心肌收缩力降低心肌氧耗而改善心绞痛的症状。但病理学资料显示稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛其冠脉管腔狭窄程度并无显著差异,且由于心脏泵器官的特点,对心率和心肌收缩力的改变也必然是有限的。所以,单纯应用传统抗心绞痛药物有时难以取得满意的临床疗效。本研究对UA 的治疗,联合用了两种不依赖血流动力学改变抗心绞痛的药物,能够改善TC、TG、LDL-C和HDL-C 的水平，对UA早期症状的控制取得了良好的疗效。其药物作用机制可能为刺激脂蛋白脂酶活性,加速乳糜微粒和VLDL代谢,使LDL 颗粒直径增大,提高HDL 水平和对血管壁内皮细胞的直接作用等。由于我们试验观察周期短,对UA远期事件的影响尚缺乏证据,有待进一步研究。
参考文献
［1］罗亮译.心脏病学［J］.世界核心医学期刊文摘，2007，6：33-34.
［2］中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定型心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志,2000,28 (6):409.
［3］Jones PH,DavidsonMH, Stein EA, et al.Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and p ravastatin across doses ( STEL-LAR Trial)［J］.Am J Cardiol,2003,93(1):152-160.
［4］Kantor PF,Lucien A,Kozak R,et al.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energymetabolism from fatty acid oxidation to glucose oxida-tion by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thio-lase［J］.Circ Res, 2000，86 (5): 580-581.
(收稿日期：2008-05-05 修回日期：2008-06-05）
(编辑：崔群飞)
方法 将102例UA患者随机分为治疗组52例,对照组50例。对照组给予硝酸酯类、β受体阻滞剂等常规治疗及曲美他嗪20 mg,3次/d；治疗组在此基础上加用瑞舒伐他汀10 mg,1次/d，连服8周。疗程结束后观察心绞痛控制情况、动态心电图变化及血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)变化。结果 疗程结束后,治疗组的心绞痛控制情况优于对照组(P＜0.05),动态心电图S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数明显优于对照组(P＜0.01)，两组间比较血脂变化无明显差异(P＞0.05)。结论 瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗UA效果好,不良反应少。
【关键词】 瑞舒伐他汀； 曲美他嗪；不稳定型心绞痛
文章编号：1003-1383(2008)03-0262-02中图分类号：R 514.405文献标识码：A
目前,抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂等冠心病Ⅱ级预防措施已普遍应用, 不稳定型心绞痛(UA)远期预后得到改善,但UA早期症状，特别是缺血性胸痛难以得到有效控制,对该环节的治疗目前仍在探索之中。瑞舒伐他汀是羟甲戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，可以稳定血管内斑块。有研究显示瑞舒伐他汀治疗能显著降低72小时血浆内促炎细胞因子TNF-α和 IFN-γ的浓度，同样能导致72小时活化T淋巴细胞中TNF-α和 IFN-γ生成的快速且显著的降低［1］。曲美他嗪对心肌细胞有直接保护作用,能限制血压的快速波动而心率没有明显的改变。二者均通过非改变血流动力学的角度控制心绞痛的发作,取得了一定的效果,本研究旨在探讨二者联合应用治疗UA能否取得更好的疗效。
资料与方法
1.一般资料 2005年2月～2006年12月在我科住院治疗的UA患者102例,男52例,女50例,平均年龄65.12±5.45岁。诊断依据《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》［2］，排除严重肝肾功能不全、恶性肿瘤、孕妇、哺乳期妇女、疾病终末期者。初发型劳累性心绞痛42例,恶化型劳累性心绞痛19例,自发型心绞痛20例，混合型心绞痛21 例。随机分为治疗组(52例)和对照组( 50例),两组病例一般资料具有可比性。
2.治疗方法 对照组在确诊后接受硝酸酯类、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、抗血小板药物等常规治疗的同时，给予盐酸曲美他嗪(施维雅制药有限公司)20 mg，每日3次口服。治疗组在对照组治疗的基础上,加用瑞舒伐他汀(商品名:可定,阿斯利康制药有限公司) 20 mg,每日1次,睡前口服。观察时间均为8周。
3.观察项目 ①心绞痛日均发作次数及硝酸甘油消耗量;②治疗前后行24 h动态心电图检查；③治疗前后血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)、肝肾功能。
4.疗效评定 显效:同等劳力程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少85%以上,不消耗硝酸甘油片；有效:心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少50%～85%；无效:达不到上述标准或加重。
5.统计学处理 采用SPSS10.0统计软件包,计量资料以-±s表示,均数间比较采用t检验；计数资料用百分比表示,两组间比较用χ2检验。P＜0.05有统计学意义。
结果
1.两组心绞痛控制比较 治疗8周后,对照组心绞痛症状控制显效率及总有效率分别为32.0%、70.0%；治疗组为51.9%、86.5%,两组均能缓解心绞痛的发作,但治疗组的疗效更明显,两组比较差异有显著性(P＜0.05) ，见表1。
2.两组治疗前后24 h动态心电图比较 治疗8周后,各组内治疗后与治疗前比较, S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数,差异均有统计学意义(均P＜0.01) 。两组间比较,治疗后S-T段最大下降幅度、S-T段下降时间、缺血发作次数,差异均有统计学意义(均P＜0.01) ，见表2。
3.两组治疗前后血脂变化 治疗8周后，各组内与治疗前比较, TC、TG、HDL-C及LDL-C差异均有统计学意义(P＜0.01) ,各组间TC、TG、HDL-C及LDL-C差别无统计学意义(P＞0.05)，见表3。
4.不良反应 本研究观察病例中有1例病人出现谷丙转氨酶轻度增高(＜50 U)，但未发现因严重不良反应而中断治疗的病例。
讨论
瑞舒伐他汀( rosuvastatin) 是20世纪80年代末期合成并筛选所得的1个氨基嘧啶衍生物,是全合成单一对应异构体化合物,于2002年在荷兰首先上市,2003年8月获FDA批准,是进入市场的第7种他汀类药物。瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),干扰脂蛋白生成,降低血清总TC,并使HDL-C升高,同时对TG也有降低作用。Jones等［3］研究显示，瑞舒伐他汀10 mg即可降低LDL-C达46%,这一结果相当于40 mg阿托伐他汀、80 mg辛伐他汀所达到的疗效。而普伐他汀、氟伐他汀则在最大剂量也无法达到该疗效。而且瑞舒伐他汀10 mg就能够使82%患者达到ATPⅢLDL-C控制目标。同时,瑞舒伐他汀能够使HDL-L升高达8%～10%，本研究已充分的验证。与其他他汀类药物不同的是,瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基,因此其亲水性比其他他汀类强,易被其靶器官肝脏摄入,具有较强的肝脏特异性。体外研究表明,它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。他汀类药物通过改善内皮功能、抑制炎症反应、从而加强斑块的稳定性,减少斑块破裂、继发血栓形成阻塞冠脉管腔的几率,减少临床冠脉缺血事件的发生。
曲美他嗪（vasorel）是一种影响心肌代谢的抗心绞痛心血管药物,通过抑制线粒体3-酮酰基辅酶A硫解酶,从而抑制长链脂肪酸的氧化,后者伴随丙酮酸脱氢酶活性的增加,而明显提高心肌葡萄糖的氧化率,增加心肌缺氧时利用氧的效能［4］；增加再灌注时的肌酸再磷酸化;保护细胞在缺氧或缺血情况下的能量代谢,阻止细胞内ATP水平的下降,从而保证离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转,维持细胞内环境的稳定,从细胞水平、代谢水平抗缺血。本研究显示,治疗组以瑞舒伐他汀联合曲美他嗪治疗UA,在心绞痛症状的控制及心电图表现的改善上均显著优于对照组。探讨其原因,传统抗心绞痛药物如硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂,其抗心绞痛机制是通过改变冠脉及心肌的血流动力学,硝酸酯类通过扩张冠脉管腔增加血流量,β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂通过减慢心率、减低心肌收缩力降低心肌氧耗而改善心绞痛的症状。但病理学资料显示稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛其冠脉管腔狭窄程度并无显著差异,且由于心脏泵器官的特点,对心率和心肌收缩力的改变也必然是有限的。所以,单纯应用传统抗心绞痛药物有时难以取得满意的临床疗效。本研究对UA 的治疗,联合用了两种不依赖血流动力学改变抗心绞痛的药物,能够改善TC、TG、LDL-C和HDL-C 的水平，对UA早期症状的控制取得了良好的疗效。其药物作用机制可能为刺激脂蛋白脂酶活性,加速乳糜微粒和VLDL代谢,使LDL 颗粒直径增大,提高HDL 水平和对血管壁内皮细胞的直接作用等。由于我们试验观察周期短,对UA远期事件的影响尚缺乏证据,有待进一步研究。
参考文献
［1］罗亮译.心脏病学［J］.世界核心医学期刊文摘，2007，6：33-34.
［2］中华医学会心血管病分会，中华心血管病杂志编辑委员会.不稳定型心绞痛诊断和治疗建议［J］.中华心血管病杂志,2000,28 (6):409.
［3］Jones PH,DavidsonMH, Stein EA, et al.Comparison of the efficacy and safety of rosuvastatin versus atorvastatin, simvastatin, and p ravastatin across doses ( STEL-LAR Trial)［J］.Am J Cardiol,2003,93(1):152-160.
［4］Kantor PF,Lucien A,Kozak R,et al.The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energymetabolism from fatty acid oxidation to glucose oxida-tion by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thio-lase［J］.Circ Res, 2000，86 (5): 580-581.
(收稿日期：2008-05-05 修回日期：2008-06-05）
(编辑：崔群飞)