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【摘要】 目的 比较恩替卡韦（ETV）、阿德福韦酯（ADV）、拉米夫定（LAM）单药或联合用药治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床疗效。方法 失代偿期乙肝肝硬化患者120例，随机分为A、B、C、D共4组，分别口服ETV、ADV、LAM联合ADV、对照组。治疗48周，检测治疗前后HBV DNA、肝功能、Child-Pugh评分。结果 4组患者基线无统计学差异，具有可比性（P>0.05）。4组患者治疗前后HBV DNA、ALT、AST、TBIL、Child-Pugh评分下降，白蛋白、PTA上升，A、B、C组治疗前后比较差异有统计学意义（P<0.05），D组差异无统计学意义（P>0.05）。48周时，HBV DNA水平、ALT、AST、TBIL、Child-Pugh评分降低，白蛋白升高，HBV DNA阴转率比较，A、C组差异无统计学意义（P>0.05），均优于B组（P<0.05）。结论 ETV、ADV、LAM单药或联合用药治疗失代偿期乙肝肝硬化能抑制病毒，改善肝功能，安全性好。治疗48周，ETV、LAM联合ADV治疗疗效相似，均优于单用ADV。
【关键词】 恩替卡韦； 拉米夫定； 阿德福韦酯； 乙肝； 肝硬化
Comparison of efficacy of nucleot(s)ide analogues in patients with hepatitis B virus-induced decompensated cirrhosis YANG Jing, FAN Hui-zhen. The Peoples Hospital of Yichun City in Jiangxi Province, Yichun 336000, China
【Abstract】 Objective To analyze the efficacy of nucleot(s)ide analogues including lamivudine, adefovir, entecavir in treatment of patients with HBV-induced decompensated cirrhosis.Methods 120 cases of HBV-induced decompensated cirrhosis were randomly divided into four groups. HBV DNA, liver function and Child-Pugh scores were observed at different time points.Results The baseline characteristics of the groups were comparable by age, gender, Child-Pugh scores and HBV DNA levels（P>0.05）. After 48 weeks therapy, the HBV DNA, ALT, AST, TBIL, Child-Pugh scores, ALB and PTA had significant improvement compared with baseline values in the A, B and C groups (P<0.05) and had no improvement in group D. The differences of the mean level of HBV DNA, ALT, AST, TBIL, Child-Pugh scores, ALB and the rates of undetectable HBV DNA were statistically significant between the group A and group B, group B and C, respectively. There was no significant difference between the group A and C.Conclusion Nucleot(s)ide analogues results in suppression of HBV and improvement of liver function and Child-Pugh score in the patients with decompensated cirrhosis. The efficacy of ETV and combination therapy is similar after 48 weeks therapy and they have an advantage over ADV monotherapy, respectively.
【Key words】 Entecavir; Adefovir; Lamivudine; Hepatitis B virus; Decompensated hepatic cirrhosis
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.03.001
乙肝病毒复制是乙肝肝硬化病情进展的根本原因，长期抗病毒治疗面临耐药。失代偿期肝硬化患者应选择强效且低耐藥的核苷（酸）类似物。有资料[1]证实，拉米夫定（LAM）能治疗失代偿期肝硬化，但长期用药耐药变异率高。由于核苷（酸）类似物多种单药和联合用药报道不多，笔者进行了ETV、ADV、LAM联合ADV、对照组的头对头的前瞻性研究，以评价三者疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2009年9月～2010年10月在笔者所在医院消化科门诊或住院的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[2]，HBV DNA≥500 IU/ml，除外原发性肝癌及其他原因（酒精性、免疫性、代谢性及其他病毒感染）引起的肝硬化，治疗前未进行抗病毒治疗，随机分4组。4组患者在年龄、性别、基线HBV DNA水平、Child-Pugh评分及HBeAg阳性率差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。120例患者，其中男83例，女37例，年龄（50.7±11.3）岁。
1.2 方法 本研究遵守伦理学准则，得到医院伦理委员会的批准，患者签署知情同意书后，120例患者按随机数字表法随机分为4组，每组30人，A组服用ETV 0.5 mg/d（博路定，百时美施贵宝公司），B组服用ADV 10 mg/d（名正，江苏正大天晴药业股份有限公司），C组服用LAM 100 mg/d（贺普丁，葛兰素史克公司）联合ADV 10 mg/d，D组对照组，疗程48周，4组均给予保肝、对症治疗。
检测方法：HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测（美国ABI公司的ABI7300型荧光定量PCR仪，试剂由达因基因公司提供）。HBV DNA低于检测下限为＜500 IU/ml；HBV标志物检测采用酶联免疫吸附试验，试剂购自中山生物工程有限公司；生化指标采用美国Beckman全自动生化分析仪及配套试剂。
1.3 观察指标 观察所有患者治疗48周前后HBV DNA水平、HBV标志物、生化指标、Child-Pugh评分。
1.4 统计学处理 用SPSS 16.0统计学软件包对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较用t检验，多组间比较用方差分析，率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 4组治疗48周前后指标的变化情况 治疗48周，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child-Pugh明显下降，ALB、PTA升高，A、B、C组治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.05），D组差异无统计学意义（P>0.05）。3组两两比较（LSD法），48周时，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child-Pugh明显下降，ALB升高，A、C组差异无统计学意义（P>0.05）；A与B组，C与B组差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗48周，PTA在抗病毒3组中差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 治疗48周，ETV、ADV、联合组、对照组的HBV DNA低于检测下限分别为93.3%、60.0%、90.0%、13.3%，抗病毒组明显高于对照组（P<0.05），ETV组和联合组HBV DNA阴转率相似（P>0.05），且均高于ADV组（P<0.05）。
2.3 并发症及预后 4组死亡例数分别为0、2、1、3例。ETV组发生消化道出血、腹膜炎、肝性脑病、原发性肝癌例数分别为3、4、0、0例，ADV组为3、5、2、1例，联合组为4、5、2、0例，对照组为6、8、3、3例。
2.4 不良反应和病毒变异 治疗48周，抗病毒3组均未发现与抗病毒药物有关的明显不良反应，无病毒耐药发生。
3 讨论
乙肝病毒复制的特点是乙肝病毒的cccDNA作为自身复制的模板，在受感染个体中持续存在，肝细胞炎症不断发展，肝纤维化不断进展，最终发展至肝硬化失代偿期。肝硬化失代偿期肝功能下降，多伴有并发症，需终身抗病毒治疗[3，4]，而长期使用核苷（酸）类似物面临的问题就是耐药，因此，应选用强效低耐药的药物。单药成本低，不良反应少，联合用药多使用无交叉耐药的LAM和ADV，但成本和药物不良反应增加[5]。单药还是联合，孰优孰劣，尚无定论。
本研究显示，抗病毒的3组治疗前后比较，HBV DNA得到抑制，肝功能恢复，Child-Pugh评分降低，延缓病情的进展，使患者生存质量改善。对照组经内科对症、支持治疗，各项指标虽有改善，但治疗48周前后差异无统计学意义（P>0.05），这也证实抗病毒性治疗的必要性和重要性。
ETV为鸟嘌呤核苷酸类似物，能选择性抑制HBV DNA多聚酶的启动，进而抑制前基因组mRNA逆转录负链及正链的合成，具有很强的抗病毒作用，耐药率极低，5年耐药率仅为1.2%。LAM最早应用于临床，但耐药率高，5年累积耐药达70%。失代偿期乙肝肝硬化患者一旦耐药，肝脏疾病进展，甚至出现肝衰竭至死亡，还影响后续的治疗。LAM与ADV联用，耐药减少。48周时，ETV、联合组绝大多数达到HBV DNA阴性，ADV组HBV DNA水平降至103水平，对照组有轻微自发下降趋势。本研究比较了3种抗病毒方案的疗效，显示治疗48周，在ALT、AST、TBIL、HBV DNA水平下降，ALB上升，ETV组和联合组疗效相似，且均优于单用ADV，远期的疗效尚需扩大样本量和长期随访。治疗过程中，无病毒变异，说明3种方案耐药率低，其远期耐药情况尚需进一步观察。无不良反应，显示耐受性好，使用安全。
参 考 文 献
［1］ Liaw YF, Sung JY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis and advanced liver disease［J］. N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.
［2］ 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志,2005,23(12):421-431.
［3］ Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 Update［J］. Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1347.
［4］ European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B［J］. J Hepatol, 2009,50(2):227-242.
［5］ Carey I, Harrison PM. Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B［J］. Expert Opin Investig Drugs,2009,18(11):1655-1666.
（收稿日期：2011-12-12）
（本文編辑：王宇）
【关键词】 恩替卡韦； 拉米夫定； 阿德福韦酯； 乙肝； 肝硬化
Comparison of efficacy of nucleot(s)ide analogues in patients with hepatitis B virus-induced decompensated cirrhosis YANG Jing, FAN Hui-zhen. The Peoples Hospital of Yichun City in Jiangxi Province, Yichun 336000, China
【Abstract】 Objective To analyze the efficacy of nucleot(s)ide analogues including lamivudine, adefovir, entecavir in treatment of patients with HBV-induced decompensated cirrhosis.Methods 120 cases of HBV-induced decompensated cirrhosis were randomly divided into four groups. HBV DNA, liver function and Child-Pugh scores were observed at different time points.Results The baseline characteristics of the groups were comparable by age, gender, Child-Pugh scores and HBV DNA levels（P>0.05）. After 48 weeks therapy, the HBV DNA, ALT, AST, TBIL, Child-Pugh scores, ALB and PTA had significant improvement compared with baseline values in the A, B and C groups (P<0.05) and had no improvement in group D. The differences of the mean level of HBV DNA, ALT, AST, TBIL, Child-Pugh scores, ALB and the rates of undetectable HBV DNA were statistically significant between the group A and group B, group B and C, respectively. There was no significant difference between the group A and C.Conclusion Nucleot(s)ide analogues results in suppression of HBV and improvement of liver function and Child-Pugh score in the patients with decompensated cirrhosis. The efficacy of ETV and combination therapy is similar after 48 weeks therapy and they have an advantage over ADV monotherapy, respectively.
【Key words】 Entecavir; Adefovir; Lamivudine; Hepatitis B virus; Decompensated hepatic cirrhosis
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2012.03.001
乙肝病毒复制是乙肝肝硬化病情进展的根本原因，长期抗病毒治疗面临耐药。失代偿期肝硬化患者应选择强效且低耐藥的核苷（酸）类似物。有资料[1]证实，拉米夫定（LAM）能治疗失代偿期肝硬化，但长期用药耐药变异率高。由于核苷（酸）类似物多种单药和联合用药报道不多，笔者进行了ETV、ADV、LAM联合ADV、对照组的头对头的前瞻性研究，以评价三者疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2009年9月～2010年10月在笔者所在医院消化科门诊或住院的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，诊断符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准[2]，HBV DNA≥500 IU/ml，除外原发性肝癌及其他原因（酒精性、免疫性、代谢性及其他病毒感染）引起的肝硬化，治疗前未进行抗病毒治疗，随机分4组。4组患者在年龄、性别、基线HBV DNA水平、Child-Pugh评分及HBeAg阳性率差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。120例患者，其中男83例，女37例，年龄（50.7±11.3）岁。
1.2 方法 本研究遵守伦理学准则，得到医院伦理委员会的批准，患者签署知情同意书后，120例患者按随机数字表法随机分为4组，每组30人，A组服用ETV 0.5 mg/d（博路定，百时美施贵宝公司），B组服用ADV 10 mg/d（名正，江苏正大天晴药业股份有限公司），C组服用LAM 100 mg/d（贺普丁，葛兰素史克公司）联合ADV 10 mg/d，D组对照组，疗程48周，4组均给予保肝、对症治疗。
检测方法：HBV DNA采用实时荧光定量PCR检测（美国ABI公司的ABI7300型荧光定量PCR仪，试剂由达因基因公司提供）。HBV DNA低于检测下限为＜500 IU/ml；HBV标志物检测采用酶联免疫吸附试验，试剂购自中山生物工程有限公司；生化指标采用美国Beckman全自动生化分析仪及配套试剂。
1.3 观察指标 观察所有患者治疗48周前后HBV DNA水平、HBV标志物、生化指标、Child-Pugh评分。
1.4 统计学处理 用SPSS 16.0统计学软件包对数据进行处理，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较用t检验，多组间比较用方差分析，率的比较采用卡方检验或Fisher确切概率，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 4组治疗48周前后指标的变化情况 治疗48周，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child-Pugh明显下降，ALB、PTA升高，A、B、C组治疗前后比较，差异均有统计学意义（P<0.05），D组差异无统计学意义（P>0.05）。3组两两比较（LSD法），48周时，ALT、AST、TBIL、HBV DNA、Child-Pugh明显下降，ALB升高，A、C组差异无统计学意义（P>0.05）；A与B组，C与B组差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗48周，PTA在抗病毒3组中差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 治疗48周，ETV、ADV、联合组、对照组的HBV DNA低于检测下限分别为93.3%、60.0%、90.0%、13.3%，抗病毒组明显高于对照组（P<0.05），ETV组和联合组HBV DNA阴转率相似（P>0.05），且均高于ADV组（P<0.05）。
2.3 并发症及预后 4组死亡例数分别为0、2、1、3例。ETV组发生消化道出血、腹膜炎、肝性脑病、原发性肝癌例数分别为3、4、0、0例，ADV组为3、5、2、1例，联合组为4、5、2、0例，对照组为6、8、3、3例。
2.4 不良反应和病毒变异 治疗48周，抗病毒3组均未发现与抗病毒药物有关的明显不良反应，无病毒耐药发生。
3 讨论
乙肝病毒复制的特点是乙肝病毒的cccDNA作为自身复制的模板，在受感染个体中持续存在，肝细胞炎症不断发展，肝纤维化不断进展，最终发展至肝硬化失代偿期。肝硬化失代偿期肝功能下降，多伴有并发症，需终身抗病毒治疗[3，4]，而长期使用核苷（酸）类似物面临的问题就是耐药，因此，应选用强效低耐药的药物。单药成本低，不良反应少，联合用药多使用无交叉耐药的LAM和ADV，但成本和药物不良反应增加[5]。单药还是联合，孰优孰劣，尚无定论。
本研究显示，抗病毒的3组治疗前后比较，HBV DNA得到抑制，肝功能恢复，Child-Pugh评分降低，延缓病情的进展，使患者生存质量改善。对照组经内科对症、支持治疗，各项指标虽有改善，但治疗48周前后差异无统计学意义（P>0.05），这也证实抗病毒性治疗的必要性和重要性。
ETV为鸟嘌呤核苷酸类似物，能选择性抑制HBV DNA多聚酶的启动，进而抑制前基因组mRNA逆转录负链及正链的合成，具有很强的抗病毒作用，耐药率极低，5年耐药率仅为1.2%。LAM最早应用于临床，但耐药率高，5年累积耐药达70%。失代偿期乙肝肝硬化患者一旦耐药，肝脏疾病进展，甚至出现肝衰竭至死亡，还影响后续的治疗。LAM与ADV联用，耐药减少。48周时，ETV、联合组绝大多数达到HBV DNA阴性，ADV组HBV DNA水平降至103水平，对照组有轻微自发下降趋势。本研究比较了3种抗病毒方案的疗效，显示治疗48周，在ALT、AST、TBIL、HBV DNA水平下降，ALB上升，ETV组和联合组疗效相似，且均优于单用ADV，远期的疗效尚需扩大样本量和长期随访。治疗过程中，无病毒变异，说明3种方案耐药率低，其远期耐药情况尚需进一步观察。无不良反应，显示耐受性好，使用安全。
参 考 文 献
［1］ Liaw YF, Sung JY, Chow WC, et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis and advanced liver disease［J］. N Engl J Med,2004,351(15):1521-1531.
［2］ 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南［J］.中华传染病杂志,2005,23(12):421-431.
［3］ Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al. A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008 Update［J］. Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1347.
［4］ European Association For The Study Of The Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B［J］. J Hepatol, 2009,50(2):227-242.
［5］ Carey I, Harrison PM. Monotherapy versus combination therapy for the treatment of chronic hepatitis B［J］. Expert Opin Investig Drugs,2009,18(11):1655-1666.
（收稿日期：2011-12-12）
（本文編辑：王宇）