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摘要:力量运动激发内源性抗损伤能力是缺血心脏保护的有效措施。适宜力量运动可以获得预处理心脏保护效应,为缺血预处理的临床应用提供了新的可能性,并具有良好的应用前景。但力量运动因运动强度过大而导致心肌缺血及缺血再灌注损伤,力量运动的心肌保护作用及应用存在多方面的问题。就力量运动引起相对心肌缺血及缺血再灌注损伤的细胞分子学特点、力量运动缺血预处理的基本特征及心肌保护作用的细胞信号转导机制与细胞内效应器及存在的问题进行阐述,提出研究策略。
关键词:运动生理学;力量运动;内源性心肌保护;述评
中图分类号:G804.2文献标识码:A文章编号:1006-7116(2009)10-0106-07
Endogenous myocardial protection of strength conditioning
LIU Xiang-hui,HAO Xuan-ming
(School of Physical Education,South China Normal University,Guangzhou 510006,China)
Abstract: Strength exercise can suscitation the endogenous anti-damage ability, and it is the effect meaure to protect ischemia heart. Suitable strength training can obtain the cardiol prconditioning protective effect, provid a new chance to clinical application for IPC, and have favourable prospect.But strength training may induce myocardic ischemia and ischemical reperfusion injury because of high exercise intensity, there are still many questions need to be solved. The artide focused on the cellule and molecule character of myocardic ischemia and ischemical reperfusion injury induced by strength training, the essential feature of strength training preconditioning and the signal transduction mechanism and the intra-cellular effector of myocardial preservation, proposing the research strategy, concrescencing the theory of contemporary strength training, clarifying some hot questions and important future directions on endogenous myocardial protection of strength training.
Key words: exercise physiology;strength training;endogenous myocardial protection;commentery
自20世紀80年代中期Murry等[1]发现缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)具有明显的心肌保护作用以来,有关心肌内源性保护作用的研究引起了学术界的广泛关注。在研究方法上,近年来基因工程技术、基因组学及蛋白质组学技术的快速发展有力推动了心肌内源性保护研究的进展。调动心肌内源性保护机制的主要措施也从经典的IPC拓展到药物预处理(pharmacological preconditioning,PPC)[2]、远程预处理(remote preconditioning,RPC)[3]、缺血后处理(ischemic post conditioning,I-postC)[4]等领域。近来研究显示,运动训练能产生类似缺血预处理效应,即运动预处理(exercise preconditioning,EP)。虽然人们对运动预处理进行了一些研究,但关于力量训练的内源性心肌保护作用的研究信息还不多,有关其心血管反应的结论又被一些因素,特别是训练量和训练强度对力量训练的生理反应和长期适应的影响搞得更为复杂。目前在力量运动心肌内源性保护机制研究中还存在许多问题,如不同方式与强度的力量运动的心肌缺血损伤的特点与规律、力量运动预处理早期相和延迟相心肌保护的基因转录和蛋白合成的差异及机制、力量运动预处理与其它形式的预处理的异同性研究等都还缺少相关研究信息。同时,以往在研究思路与方法上的某些局限性也在一定程度上阻碍了力量运动心肌保护研究的快速进展。本文拟就力量运动引起相对心肌缺血及缺血再灌注损伤的细胞分子学特点、力量运动缺血预处理的基本特征及心肌保护作用的细胞信号转导机制与细胞内效应器及存在等问题的研究进行阐述,提出研究策略,并结合现代力量训练理论,对力量运动的心肌保护作用研究方向进行分析和展望。
1力量运动与心肌缺血和细胞损伤的形成
缺血(ischemia)这个词源于希腊语“ischein”、“haima”,意思是限制血流[5]。限制血流包括两方面的含义:一是限制氧和心肌代谢底物的供给;二是限制离子及代谢产物的流出。心肌缺血时,减少心肌氧的消耗,改变有氧和无氧代谢,降低心肌收缩的速度和程度[6],减少能量储存,如ATP和磷酸肌酸,堆积代谢产物,损伤能量依赖性离子泵(ATP酶),增加细胞内离子浓度,如Na 、K 和Ca2 [7]。以上几种损伤机制都是由于细胞结构的破坏,如细胞膜、细胞骨架、细胞器[8],增加渗透压引起细胞肿胀失调,破坏结构成分。最直接有害的作用是细胞酶的活性,蛋白酶影响细胞骨架蛋白,脂肪酶影响细胞膜内的磷脂。同时,脂肪酸代谢产物和氧自由基的形成也能引起损伤[9]。最后,细胞膜的破坏引起细胞死亡。力量训练时常因强度过大而易导致心肌相对缺血,有时会引起心肌功能障碍,严重时导致心肌结构损伤。及时恢复缺血心肌组织的血供,不仅能纠正缺血引起的心肌功能障碍,而且可以使可逆性结构变化的心肌恢复正常。剧烈的力量训练会使自主神经兴奋,可能引发冠状动脉痉挛,进而引起心肌供血不足;同时运动强度过大时会出现冠状动脉血流量相对不足。心肌缺血的后果是能量供应缺乏、细胞内钙超载、酸中毒、细胞凋亡,最终引起心肌细胞结构和功能的损害。及时有效地恢复缺血心肌的再灌注是治疗心肌缺血的根本措施,但是临床研究表明,缺血心肌再灌注后,有时损伤反而加重,甚至发生致死性心律失常,这就是再灌注损伤,其可能机制有能量代谢障碍、氧自由基损伤、钙超载和中性粒细胞的作用。
在力量運动内源性心脏保护作用研究中,IPC对于再灌注后心律失常和心功能的影响以及老年和病变心脏后处理现象的研究亟待加强。力量训练的IPC保护机制仍是今后研究的热点,所诱导的机体内源性保护体系非常复杂,涉及多种因素及其相互作用的调节网络,PI3K的种属及激活时间特异性、PKC和p38MAPK不同亚型的作用及上述信号途径的交汇有待深入细致的研究,而线粒体、肌浆网等亚细胞器和内源性保护蛋白的作用有望成为力量运动IPC机制研究的新热点;力量训练时间与不同力量练习方式的研究成果将为内源性心脏保护的临床康复应用提供新途径,将有力推动内源性心脏保护临床康复应用的进程,使之成为缺血性心脏病防治有效的辅助方法。
2003年,随着人类基因组计划(human genomicproject,HGP)测序任务的提前完成,生物医学已迈进后基因组时代,在这一时期先后出现了蛋白质组学(proteomics)、转录组学(transcriptomics)、代谢组学(metabolomics),生物信息学(bioinformatics)、相互作用组学(interactome)、生物过程(reactome)、系统生物学(systems biology)等多种新的概念和全新的思维模式,以及转基因与基因敲除动物制备技术,为生物医学研究开拓了新的研究领域,促进了相应实验技术平台的飞速发展[47]。尽管基因组学与蛋白质组学研究以及基因敲除与转基因动物模型的使用推动了心肌内源性保护机制的研究,但仍然存在众多的问题尚未解决。例如:(1)在力量运动IPC早期相,心肌中基因表达变化并不明显,心肌中蛋白质发生复杂的翻译后修饰及相互作用。在延迟保护相,心肌中基因表达发生复杂变化。采用经典方法很难全面捕捉上述早期相及延迟相发生变化的基因或蛋白质,因此高通量方法应成为这种研究策略的主要手段。(2)力量运动中心肌做功多,耗氧量大,因而产生的ROS多,容易发生氧化应激。同时由于心肌中线粒体含量丰富,容易激活凋亡信号转导通路而导致心肌损伤。由于上述特点,在长期的进化过程中,心肌细胞势必产生强大的抗损伤能力。这种抗损伤能力涉及哪些分子,目前仍不十分清楚。因此利用“组学”技术,努力寻找具有内源性保护作用的新分子,具有重要的理论及应用价值。(3)多种“组学”方法的涌现,为心肌损伤与心肌保护的研究提供了新思路。应用“组学”技术全面了解力量运动时心肌损伤与心肌保护的信号转导通路,阐明内源性保护分子之间的相互关系及其网络,是目前尚未解决的问题。
基于力量运动的心肌保护研究领域存在的诸多问题以及后基因组时代各种“组学”技术的发展,心肌保护研究面临着新的挑战和机遇。可采用传统研究方法与基因组学、蛋白质组学、生物信息学及系统生物学技术相结合,对下述问题进行进一步探讨:(1)揭示力量运动心肌损伤时蛋白质、基因、microRNA表达谱及信号转导通路的变化,明确其网络关系,促进力量运动心肌损伤的早期干预及预防。(2)从分子伴侣角度进一步探讨力量运动时HSPs的心肌保护机制,探讨能特异性诱导HSPs表达的适宜的力量运动方法,寻找力量运动时心肌中具有内源性保护作用的其它新分子。(3)力量运动心肌重塑发生过程中胚胎心肌基因重新表达的意义与调控机制及对心肌保护的指导意义。(4)采用转基因及基因敲除技术深入探讨各种力量运动中心肌内源性保护蛋白的心肌保护作用及机制。(5)探讨不同方式、不同强度、不同训练时间的力量运动的心肌保护作用机制及差异。观察心肌的不同反应及心肌基因和蛋白质表达谱、microRNA表达谱的差异及其规律,并深入开展心肌保护相关基因的功能研究。
参考文献:
[1] Murry C E,Jennings R B,Reimer K. Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation,1986,74(5):1124-1136.
[2] Szekeres L. Drug-induced delayed cardiac protection against the effects of myocardial ischemia[J]. Pharmacol Ther,2005,108(3):269-280.
[3] Zhou J J,Jin Z X,Gao F. Remote preconditioning in the heart[J]. Prog Physiol Sci,2005,36(3):227-229(Chinese).
[4] Kloner R A,Rezkalla S H. Preconditioning,postconditioning and their application to clinical cardiology[J]. Cardiovasc Res,2006,70(2):297-307.
[5] Virehow R. Die cellula athologien ihrer begrundung auf physiologische gewebelehre[M]. Berlin:Hirsehwald,1858:122.
[6] Jennings R B,Reimer K A. The cell biology of acute myocardial ischemia[J]. Annurev Med,1991,42:225-246.
[7] Jennings R B,Murry C E,Steenbergen C J,et al. Development of cell injury in sustained acute ischemia[J]. Circulation,1990,82(Suppl.11):2-12.
[8] Ganote C,Armstrong S. Ischemia and the myocyte cytoskeleton:review and speculation[J]. Cardiovase Res,1993,27:1387-1403.
[9] Janssen M,Vander M P. Anti oxidant defences in rat,Pig guinea Pig and human hearts: comparison with xanthine oxido reductase activity[J]. Cardiovasc Res,1993,27:2052-2057.
[10] Murry C E,Jennings R B,Reimer K A. Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation,1986,74:1124-1136.
[11] Kuzmin A I,Gourine A V,Molosh A I. Effects of preconditioning on myocardial interstitial levels of ATP and its catabolite during regional ischemia and reperfusion in the rat[J]. Basic Res Cardiol,2000,95:127-136.
[31] Liu X H,Tang C S. Protection against ischemia-reperfusion injury:from bench to bedside[J]. Chin J Cardiol,2006,34:677-679.
[32] Cantley L C. The phosphoinositide 3-kinase pathway[J]. Science,2002,296:1655-1657.
[33] Fujita M,Asanuma H,Hirata A,et al. Prolonged transient acidosis during early reperfusion contributes to the cardioprotective effects of postconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292:H2004-H2008.
[34] Zhu M,Feng J,Lucchinetti E,et al. Ischemic postconditioning protects remodeled myocardium via the PI3K-PKB/Akt reperfusion injury salvage kinase pathway[J]. Cardiovasc Res,2006,72:152-162.
[35] Yang X M,Philipp S,Downey J M,et al. Postconditioning protection is not dependent on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanylyl cyclase activation[J]. Basic Res Cardiol,2005,100:57-63.
[36] Liu X H,Su J Y. Progress in ischemic preconditioning[J]. Prog Physiol Sci,2001,32:83-87.
[37] Zhu X M,Liu X H,Cai L R,et al. Hypoxic preconditioning induces endoplasmic reticulum stress-relatedcardioprotection mediated by p38 mitogen-activated protein kinase[J]. Acta Physiol Sino,2006,58:463-470.
[38] Hausenloy D J,Yellon D M. Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning[J]. Cardiovasc Res,2006,70:240-253.
[39] Ping P,Zhang J,Huang S,et al. PKC-dependent activation of p44/p42 MAPKs during myocardial ischemia-reperfusion in conscious rabbits[J]. Am J Physiol,1999,276:1468-1481.
[40] Koseki T,Inohara N,Chen S,et al. An inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that inter-acts selectively with caspases[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95:5156-5160.
[41] Li Y Z,Liu X H,Zhu X M,et al. ARC is responsible for the cardioprotection of hypoxic preconditioning[J]. Apoptosis,2007,12:1589-1595.
[42] Zhu X M,Liu X H. Endoplasmic reticulum stress in ischemia/reperfusion and ischemic preconditioning[J]. J Intern Path Clin Med,2006,26:177-180.
[43] Kin H,Zhao Z Q,Sun H Y,et al. Postconditioning attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J]. Cardiovasc Res,2004,62:74-85.
[44] Arrell D K,Neverova I,Fraser H,et al. Proteomic analysis of pharmacologically preconditioned cardiomyocytes reveals novel phosphorylation of myosin light chain1[J]. Circ Res,2001,14:480-487.
[45] Liu X H,Xu F F,Fu Y,et al. Calreticulin induces delayed cardioprotection through mitogen- activated protein kinases[J]. Proteomics,2006,6:3792-3800.
[46] Yellon D M,Hausenloy D J. Realizing the clinical potential of ischemic preconditioning and postconditioning[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2005,2(11):568-575.
[47] Heidecker B,Hare J M. The use of transcriptomic biomarkers for personalized medicine[J]. Heart Fail Rev,2007,12(1):1-11.
[編辑:郑植友]
关键词:运动生理学;力量运动;内源性心肌保护;述评
中图分类号:G804.2文献标识码:A文章编号:1006-7116(2009)10-0106-07
Endogenous myocardial protection of strength conditioning
LIU Xiang-hui,HAO Xuan-ming
(School of Physical Education,South China Normal University,Guangzhou 510006,China)
Abstract: Strength exercise can suscitation the endogenous anti-damage ability, and it is the effect meaure to protect ischemia heart. Suitable strength training can obtain the cardiol prconditioning protective effect, provid a new chance to clinical application for IPC, and have favourable prospect.But strength training may induce myocardic ischemia and ischemical reperfusion injury because of high exercise intensity, there are still many questions need to be solved. The artide focused on the cellule and molecule character of myocardic ischemia and ischemical reperfusion injury induced by strength training, the essential feature of strength training preconditioning and the signal transduction mechanism and the intra-cellular effector of myocardial preservation, proposing the research strategy, concrescencing the theory of contemporary strength training, clarifying some hot questions and important future directions on endogenous myocardial protection of strength training.
Key words: exercise physiology;strength training;endogenous myocardial protection;commentery
自20世紀80年代中期Murry等[1]发现缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)具有明显的心肌保护作用以来,有关心肌内源性保护作用的研究引起了学术界的广泛关注。在研究方法上,近年来基因工程技术、基因组学及蛋白质组学技术的快速发展有力推动了心肌内源性保护研究的进展。调动心肌内源性保护机制的主要措施也从经典的IPC拓展到药物预处理(pharmacological preconditioning,PPC)[2]、远程预处理(remote preconditioning,RPC)[3]、缺血后处理(ischemic post conditioning,I-postC)[4]等领域。近来研究显示,运动训练能产生类似缺血预处理效应,即运动预处理(exercise preconditioning,EP)。虽然人们对运动预处理进行了一些研究,但关于力量训练的内源性心肌保护作用的研究信息还不多,有关其心血管反应的结论又被一些因素,特别是训练量和训练强度对力量训练的生理反应和长期适应的影响搞得更为复杂。目前在力量运动心肌内源性保护机制研究中还存在许多问题,如不同方式与强度的力量运动的心肌缺血损伤的特点与规律、力量运动预处理早期相和延迟相心肌保护的基因转录和蛋白合成的差异及机制、力量运动预处理与其它形式的预处理的异同性研究等都还缺少相关研究信息。同时,以往在研究思路与方法上的某些局限性也在一定程度上阻碍了力量运动心肌保护研究的快速进展。本文拟就力量运动引起相对心肌缺血及缺血再灌注损伤的细胞分子学特点、力量运动缺血预处理的基本特征及心肌保护作用的细胞信号转导机制与细胞内效应器及存在等问题的研究进行阐述,提出研究策略,并结合现代力量训练理论,对力量运动的心肌保护作用研究方向进行分析和展望。
1力量运动与心肌缺血和细胞损伤的形成
缺血(ischemia)这个词源于希腊语“ischein”、“haima”,意思是限制血流[5]。限制血流包括两方面的含义:一是限制氧和心肌代谢底物的供给;二是限制离子及代谢产物的流出。心肌缺血时,减少心肌氧的消耗,改变有氧和无氧代谢,降低心肌收缩的速度和程度[6],减少能量储存,如ATP和磷酸肌酸,堆积代谢产物,损伤能量依赖性离子泵(ATP酶),增加细胞内离子浓度,如Na 、K 和Ca2 [7]。以上几种损伤机制都是由于细胞结构的破坏,如细胞膜、细胞骨架、细胞器[8],增加渗透压引起细胞肿胀失调,破坏结构成分。最直接有害的作用是细胞酶的活性,蛋白酶影响细胞骨架蛋白,脂肪酶影响细胞膜内的磷脂。同时,脂肪酸代谢产物和氧自由基的形成也能引起损伤[9]。最后,细胞膜的破坏引起细胞死亡。力量训练时常因强度过大而易导致心肌相对缺血,有时会引起心肌功能障碍,严重时导致心肌结构损伤。及时恢复缺血心肌组织的血供,不仅能纠正缺血引起的心肌功能障碍,而且可以使可逆性结构变化的心肌恢复正常。剧烈的力量训练会使自主神经兴奋,可能引发冠状动脉痉挛,进而引起心肌供血不足;同时运动强度过大时会出现冠状动脉血流量相对不足。心肌缺血的后果是能量供应缺乏、细胞内钙超载、酸中毒、细胞凋亡,最终引起心肌细胞结构和功能的损害。及时有效地恢复缺血心肌的再灌注是治疗心肌缺血的根本措施,但是临床研究表明,缺血心肌再灌注后,有时损伤反而加重,甚至发生致死性心律失常,这就是再灌注损伤,其可能机制有能量代谢障碍、氧自由基损伤、钙超载和中性粒细胞的作用。
在力量運动内源性心脏保护作用研究中,IPC对于再灌注后心律失常和心功能的影响以及老年和病变心脏后处理现象的研究亟待加强。力量训练的IPC保护机制仍是今后研究的热点,所诱导的机体内源性保护体系非常复杂,涉及多种因素及其相互作用的调节网络,PI3K的种属及激活时间特异性、PKC和p38MAPK不同亚型的作用及上述信号途径的交汇有待深入细致的研究,而线粒体、肌浆网等亚细胞器和内源性保护蛋白的作用有望成为力量运动IPC机制研究的新热点;力量训练时间与不同力量练习方式的研究成果将为内源性心脏保护的临床康复应用提供新途径,将有力推动内源性心脏保护临床康复应用的进程,使之成为缺血性心脏病防治有效的辅助方法。
2003年,随着人类基因组计划(human genomicproject,HGP)测序任务的提前完成,生物医学已迈进后基因组时代,在这一时期先后出现了蛋白质组学(proteomics)、转录组学(transcriptomics)、代谢组学(metabolomics),生物信息学(bioinformatics)、相互作用组学(interactome)、生物过程(reactome)、系统生物学(systems biology)等多种新的概念和全新的思维模式,以及转基因与基因敲除动物制备技术,为生物医学研究开拓了新的研究领域,促进了相应实验技术平台的飞速发展[47]。尽管基因组学与蛋白质组学研究以及基因敲除与转基因动物模型的使用推动了心肌内源性保护机制的研究,但仍然存在众多的问题尚未解决。例如:(1)在力量运动IPC早期相,心肌中基因表达变化并不明显,心肌中蛋白质发生复杂的翻译后修饰及相互作用。在延迟保护相,心肌中基因表达发生复杂变化。采用经典方法很难全面捕捉上述早期相及延迟相发生变化的基因或蛋白质,因此高通量方法应成为这种研究策略的主要手段。(2)力量运动中心肌做功多,耗氧量大,因而产生的ROS多,容易发生氧化应激。同时由于心肌中线粒体含量丰富,容易激活凋亡信号转导通路而导致心肌损伤。由于上述特点,在长期的进化过程中,心肌细胞势必产生强大的抗损伤能力。这种抗损伤能力涉及哪些分子,目前仍不十分清楚。因此利用“组学”技术,努力寻找具有内源性保护作用的新分子,具有重要的理论及应用价值。(3)多种“组学”方法的涌现,为心肌损伤与心肌保护的研究提供了新思路。应用“组学”技术全面了解力量运动时心肌损伤与心肌保护的信号转导通路,阐明内源性保护分子之间的相互关系及其网络,是目前尚未解决的问题。
基于力量运动的心肌保护研究领域存在的诸多问题以及后基因组时代各种“组学”技术的发展,心肌保护研究面临着新的挑战和机遇。可采用传统研究方法与基因组学、蛋白质组学、生物信息学及系统生物学技术相结合,对下述问题进行进一步探讨:(1)揭示力量运动心肌损伤时蛋白质、基因、microRNA表达谱及信号转导通路的变化,明确其网络关系,促进力量运动心肌损伤的早期干预及预防。(2)从分子伴侣角度进一步探讨力量运动时HSPs的心肌保护机制,探讨能特异性诱导HSPs表达的适宜的力量运动方法,寻找力量运动时心肌中具有内源性保护作用的其它新分子。(3)力量运动心肌重塑发生过程中胚胎心肌基因重新表达的意义与调控机制及对心肌保护的指导意义。(4)采用转基因及基因敲除技术深入探讨各种力量运动中心肌内源性保护蛋白的心肌保护作用及机制。(5)探讨不同方式、不同强度、不同训练时间的力量运动的心肌保护作用机制及差异。观察心肌的不同反应及心肌基因和蛋白质表达谱、microRNA表达谱的差异及其规律,并深入开展心肌保护相关基因的功能研究。
参考文献:
[1] Murry C E,Jennings R B,Reimer K. Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation,1986,74(5):1124-1136.
[2] Szekeres L. Drug-induced delayed cardiac protection against the effects of myocardial ischemia[J]. Pharmacol Ther,2005,108(3):269-280.
[3] Zhou J J,Jin Z X,Gao F. Remote preconditioning in the heart[J]. Prog Physiol Sci,2005,36(3):227-229(Chinese).
[4] Kloner R A,Rezkalla S H. Preconditioning,postconditioning and their application to clinical cardiology[J]. Cardiovasc Res,2006,70(2):297-307.
[5] Virehow R. Die cellula athologien ihrer begrundung auf physiologische gewebelehre[M]. Berlin:Hirsehwald,1858:122.
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[7] Jennings R B,Murry C E,Steenbergen C J,et al. Development of cell injury in sustained acute ischemia[J]. Circulation,1990,82(Suppl.11):2-12.
[8] Ganote C,Armstrong S. Ischemia and the myocyte cytoskeleton:review and speculation[J]. Cardiovase Res,1993,27:1387-1403.
[9] Janssen M,Vander M P. Anti oxidant defences in rat,Pig guinea Pig and human hearts: comparison with xanthine oxido reductase activity[J]. Cardiovasc Res,1993,27:2052-2057.
[10] Murry C E,Jennings R B,Reimer K A. Preconditioning with ischemia:a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium[J]. Circulation,1986,74:1124-1136.
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[31] Liu X H,Tang C S. Protection against ischemia-reperfusion injury:from bench to bedside[J]. Chin J Cardiol,2006,34:677-679.
[32] Cantley L C. The phosphoinositide 3-kinase pathway[J]. Science,2002,296:1655-1657.
[33] Fujita M,Asanuma H,Hirata A,et al. Prolonged transient acidosis during early reperfusion contributes to the cardioprotective effects of postconditioning[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol,2007,292:H2004-H2008.
[34] Zhu M,Feng J,Lucchinetti E,et al. Ischemic postconditioning protects remodeled myocardium via the PI3K-PKB/Akt reperfusion injury salvage kinase pathway[J]. Cardiovasc Res,2006,72:152-162.
[35] Yang X M,Philipp S,Downey J M,et al. Postconditioning protection is not dependent on circulating blood factors or cells but involves adenosine receptors and requires PI3-kinase and guanylyl cyclase activation[J]. Basic Res Cardiol,2005,100:57-63.
[36] Liu X H,Su J Y. Progress in ischemic preconditioning[J]. Prog Physiol Sci,2001,32:83-87.
[37] Zhu X M,Liu X H,Cai L R,et al. Hypoxic preconditioning induces endoplasmic reticulum stress-relatedcardioprotection mediated by p38 mitogen-activated protein kinase[J]. Acta Physiol Sino,2006,58:463-470.
[38] Hausenloy D J,Yellon D M. Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning[J]. Cardiovasc Res,2006,70:240-253.
[39] Ping P,Zhang J,Huang S,et al. PKC-dependent activation of p44/p42 MAPKs during myocardial ischemia-reperfusion in conscious rabbits[J]. Am J Physiol,1999,276:1468-1481.
[40] Koseki T,Inohara N,Chen S,et al. An inhibitor of apoptosis expressed in skeletal muscle and heart that inter-acts selectively with caspases[J]. Proc Natl Acad Sci USA,1998,95:5156-5160.
[41] Li Y Z,Liu X H,Zhu X M,et al. ARC is responsible for the cardioprotection of hypoxic preconditioning[J]. Apoptosis,2007,12:1589-1595.
[42] Zhu X M,Liu X H. Endoplasmic reticulum stress in ischemia/reperfusion and ischemic preconditioning[J]. J Intern Path Clin Med,2006,26:177-180.
[43] Kin H,Zhao Z Q,Sun H Y,et al. Postconditioning attenuates myocardial ischemia/reperfusion injury by inhibiting events in the early minutes of reperfusion[J]. Cardiovasc Res,2004,62:74-85.
[44] Arrell D K,Neverova I,Fraser H,et al. Proteomic analysis of pharmacologically preconditioned cardiomyocytes reveals novel phosphorylation of myosin light chain1[J]. Circ Res,2001,14:480-487.
[45] Liu X H,Xu F F,Fu Y,et al. Calreticulin induces delayed cardioprotection through mitogen- activated protein kinases[J]. Proteomics,2006,6:3792-3800.
[46] Yellon D M,Hausenloy D J. Realizing the clinical potential of ischemic preconditioning and postconditioning[J]. Nat Clin Pract Cardiovasc Med,2005,2(11):568-575.
[47] Heidecker B,Hare J M. The use of transcriptomic biomarkers for personalized medicine[J]. Heart Fail Rev,2007,12(1):1-11.
[編辑:郑植友]