1931年9月18日，日本侵略者袭击沈阳，并向东北大举进攻。消息传来，举国震惊，可是，此时集党政军于一身的蒋介石却远在南昌，亲自指挥“剿共”战争。面对山河破碎，国家危亡的危急时刻，国民党元老吴稚晖忧心如焚，焦虑万分，立即和于右任、戴季陶、丁惟汾、朱培德联名给蒋介石发去急电，催促其速回南京，商讨相应的紧急对策。
　　当日下午，蒋介石便回到南京。据程思远主编《中国国民党百年风云录》所述，此时，蒋介石公开表示，无意武力抵抗，希望通过外交途径，调解中日之间的武装冲突。由此，东北军撤去藩篱，日军长驱直入，致使东北全境沦入敌手。
　　吴稚晖对“不抵抗主义”极为反感，可是，细究起来，其始作俑者乃是“党国”领袖蒋介石。于是，只得三缄其口，寡言少语。
　　一位新闻记者注意到这一情景，并在一篇报道中称：“党国先进吴稚晖先生，以元老之资格，在平时颇多言论，述及党国大计。而各方对其言论，尤多钦敬。迄今辽案勃发，吴先生沉默寡言者三月。”
　　此时，全国已兴起抗日救亡运动，尤其是各高等学校的爱国学生，更是奋勇争先，走在斗争的前列。他们派出代表来到南京，向国民政府请愿，要求政府派兵抗日，收复东北失地。国民政府的推诿敷衍，使爱国学生群情激愤，他们拥至国民党党部，相继殴打了几名国民党元老，后又放火焚烧国民党《中央日报》。这下可闯了大祸，国民党竟将手无寸铁的学生逮捕入狱，此事立即在全国掀起波浪。
　　吴稚晖得知这一消息，焦急万分，他理解学生的爱国热情，不同意对学生实行监禁。他和于右任相商，如果当局不释放被捕学生，他们将在中央党部前长跪不起。正是在各方的强大压力下，被捕学生才被安然释放。
　　日军占领东北后，其侵略野心日益膨胀，1932年1月28日，又在上海挑起侵略的战火，十九路军奋起抵抗，是为著名的“一·二八”抗战。此时，吴稚晖就在上海，耳闻目睹日军的血腥暴行和十九路军的英勇精神。他于事变后二日便给汪精卫、蒋介石拍去电报，批评妥协退让的态度，指出日军的嚣张气势，“已力破我等欲保留原气及实力之迷梦”。2月11日，他又给国民政府军政部长何应钦拍去电报，重新阐述自己的抗日主张：
　　
　　假令当日十九路军不抵抗，立即远撤。必与东三省之作为无以异……各国因其凶妄，暂冷静旁观，决不愿以作战助我。而且视日人竟能轻便而扩大租界，远摈华军，未尝不相对赞同……调停之事，亦如国联开会，聊表假面而已……故东省不抵抗，至今五阅月，仍如已亡局势。……宜北自东省，南至闵、粤，幡然自卫。
　　
　　他的态度非常明确，国民政府在对日侵略的问题上，再也不能执迷不悟，一味退让，应该改弦更张，奋力抵抗，甚至要“沿江沿海之城邑，预备糜烂”，因为，“情势已如此，我等若欲苟安，而人不许我”。
　　1937年7月7日，日本侵略者发起芦沟桥事变，全面抗战爆发。11月，吴稚晖随国民政府西迁重庆，临行前，他在“六亩园”寓所内徜徉许久，望着庭园内的花草树木、假山曲径，那种别离愤恨之情，涌动于肺腑之间，于是，提笔赋诗于壁上：
　　
　　国破山河在，人存国必兴。
　　倭奴休猖獗，异日上东京。