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[摘要] 目的 探讨以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）为首发症状的扁桃体非霍杰金淋巴瘤的临床病理特征、诊断及鉴别诊断。 方法 复习2例扁桃体非霍杰金淋巴瘤引起OSAS的临床和影像学资料，行组织学和免疫组织化学观察，并复习相关文献。 结果 60岁男性及71岁男性，睡眠打鼾，易醒，后者伴有无痛性双侧颈部包块。CT示前者双侧扁桃体肥大，口咽腔狭窄，咽旁淋巴结无明显肿大；后者T1加权MRI增强扫描示双侧扁桃体肿大，与周围软组织界限清晰，并双侧颌下淋巴结肿大。组织学前者可见滤泡样结构，缺乏极性和外套区，由小-中等大的淋巴细胞构成，核仁不明显，部分区域似单核细胞样。后者滤泡样结构消失，弥漫分布大-中等大小的生发中心样细胞，可见核仁。免疫组织化学示前者CD3（-）、CD20（+）、CD10（-）、Bcl-2（+）、Ki-67 25%（+）。后者CD20（+）、Bcl-6（+）、MUM-1（+）、CD10（-）、CD45RO（-）、Ki-67 50%（+）。诊断：（右侧扁桃体）非霍杰金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。 结论 以OSAS为首发症状的扁桃体非霍杰金淋巴瘤罕见，临床容易误诊。影像学有助于诊断，组织形态学及免疫组织化学分析是确诊分型的唯一依据。
[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；扁桃体；淋巴瘤
[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0133-03
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指上呼吸道部分或完全阻塞，导致呼吸暂停和低通气之后暂时觉醒而恢复通气功能，该过程循环反复引起低氧血症和破坏正常睡眠[1]。扁桃体肿大是导致儿童OSAS最主要的原因，成年人孤立的上呼吸道病变尤其是恶性肿瘤导致OSAS的发生临床罕见[2]，OSAS是许多疾病独立的风险因子，如心衰、心律失常等[1]。本文分析2例以OSAS为首发症状的成人扁桃体非霍杰金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的临床及病理特征并复习相关文献，以提高对此类疾病的认识。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集我科2010～2012年诊断的扁桃体非霍杰金淋巴瘤2例。
例1：男性，60岁，以“咽部不适，睡眠打鼾、易醒，白天嗜睡半年，加重3个月”入院，高血压病史8年，无发烧，体重下降和盗汗。体检左侧腭扁桃体肿大，上极见一个息肉状赘生物，摘除送病检示“（左扁桃体）黏膜息肉”，颈部可触及淋巴结肿大。血细胞计数，生化和胸片检查均无异常。专科检查：夜间睡眠（睡眠）显示平均血氧饱和度（SaO2）为91%，最低SaO2为62%，觉醒指数64.8/h和呼吸紊乱指数（RDI）为66.0/h。临床拟诊：扁桃体肥大伴OSAS，行左侧扁桃体摘除术。
例2：男性，71岁，因“发现颈部包块伴睡眠打鼾，白天嗜睡3个月”入院，无全身性疾病史。查体T 37.2℃。耳鼻咽喉专科检查：查体：双侧扁桃体Ⅱ°～Ⅲ°肿大，右侧表面脓栓，右侧颈部扪及肿大淋巴结。血常规检查：WBC 9.23×109/L，胸部透视未见异常。入院诊断：①慢性扁桃体炎；②扁桃体肥大。入院后行抗生素抗炎治疗，3 d后患者咽部黏膜充血减轻，双侧扁桃体仍肿大，考虑有发生恶性肿瘤的可能，遂取部分组织进行活检。病理结果显示：慢性扁桃体炎伴淋巴组织反应性增生。继续抗炎治疗，3 d后病情仍末见明显好转，在局麻下行双侧扁挑体摘除术，标本送病检。
1.2 方法
标本均经4%多聚甲醛固定，石蜡包埋。连续切片，厚4 μm，行苏木精-伊红（HE）染色，免疫组织化学送中南医院病理科检测。
2 结果
2.1 影像学检查
例1：CT示双侧扁桃体肥大，口咽腔狭窄，咽旁淋巴结无明显肿大（图1），腹部CT扫描发现胃肠道多处性质不明均质肿块。例2：T1加权MRI增强扫描示双侧扁桃体肿大，与周围软组织界限清晰，并双侧颌下淋巴结肿大（图2）。
2.2 组织病理学及免疫组织化学
标本肉眼观察，直径3～5 cm，切面均质、灰白、实性、鱼肉状，与周围组织分界清。例1低倍镜下呈明显的滤泡样生长方式，套区不明显（图3）；高倍镜下肿瘤性滤泡由不同比例的小的中心细胞和大的中心母细胞组成，中心细胞胞质淡染，有不规则或成角状的核，伴有明显的折叠及凹痕，中心细胞与正常淋巴细胞大小相似或稍大，染色质粗，核仁不明显。中心母细胞为正常淋巴细胞的2～3倍，有清楚的细胞界限，核呈空泡状，有1～3个贴近核膜的核仁（图4）。局部可见单核样细胞区域及淋巴上皮病变；免疫组织化学：CD3（-）、CD20（+）、CD10（-）、Bcl-2（+）、Ki-67 25%（+）。病理诊断：（左扁桃体）非霍杰金淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤（Ⅰ级）。例2低倍镜下扁桃体正常结构被破坏，瘤细胞弥漫性浸润生长（图5），高倍镜下细胞体积较大，胞浆少，核仁明显，核分裂易见（图6）；免疫组化：CD20（+）、Bcl-6（+）、MUM-1（+）、CD10（-）、CD45RO（-）、Ki-67 50%（+）。病理诊断：（双侧扁桃体）非霍杰金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。
2.3 治疗及随访
2例均诊断明确，根据分型及分期行联合化疗+放疗。随访1～2年，目前病情均稳定无复发。
3 讨论
扁桃体肥大是导致儿童OSAS的主要原因，发生于成人的OSAS非常罕见，多见于高血压、心律失常、心脏病、红细胞增多与高脂血症[3]，扁桃体恶性淋巴瘤导致OSAS文献报道很少。侵犯扁桃体的淋巴瘤绝大多数为NHL，极少数为霍杰金病，且病理类型以B细胞系、大细胞为主型多见。张华[4]等报道的10例NHL有9例为B细胞系，且均以单侧扁桃体肿大为首发症状。本文2例也均为B细胞来源，以大或中等大小淋巴细胞为主，肿瘤均累及双侧扁桃体，可能更容易引起气道狭窄导致OSAS的发生。文献报道患者男女比例为1.5︰1，发病中位年龄48岁，本文报道的2例均为老年男性。临床表现多数以咽痛、无痛性咽部不适或吞咽困难起病，肿物在短时间内生长迅速者可发生急性阻塞性呼吸困难，侵及喉返神经可出现声嘶。少数患者首先发现颈部淋巴结肿大而后体检发现扁桃体肿物，发病初期易误诊为扁桃体炎[5]。 影像学检查发现无法明确性质的扁桃体肿块，临床病史短，表现为大的均质性肿块，不侵犯局部结构，伴有均质非坏死性的颈部淋巴结肿大时往往高度提示扁桃体NHL[6]，确诊需扁桃体切除或活检后的病理学检查。病理诊断及鉴别诊断与淋巴结NHL相类似，显微镜下表现为正常的滤泡结构破坏，确诊分型依赖免疫组化。如本文例1组织学上伴有淋巴上皮病变，与有滤泡浸润的黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）很相似，MALT淋巴瘤的瘤细胞胞质较丰富，细胞核类似中心细胞，常有浆细胞分化，部分瘤细胞呈单核细胞样，常表达Bcl-10，不表达Bcl-2。免疫组织化学标记Bcl-2（+）结合组织形态支持滤泡性淋巴瘤。
目前扁桃体NHL的治疗方法主要是采用综合治疗即化疗加放疗。Ann Arbor分期，NHL的病理学分型及相关级别均是重要的预后因素。病变局限于扁桃体时5年生存率为86%，伴有淋巴结肿大时下降为41%。复发是一个非常不好的预后指标，大部分发生在头2年，经常在远隔部位，尤其是腹部或胃肠道淋巴结的非照射部位。20%的扁桃体NHL患者腹部影像学检查发现胃肠道同时受累[6]。本文1例患者就诊时伴有腹部多处淋巴结肿大，对联合化疗+放疗敏感，腹部肿块明显缩小，两例随访1～2年病情均平稳无复发。
以OSAS为临床表现的淋巴瘤非常罕见，Luigetti[7]的研究结论提示上气道的淋巴瘤浸润可以导致严重的睡眠呼吸紊乱，本文报道的2例与Tsou等[3]的研究均表明扁桃体恶性淋巴瘤应视为促成OSAS的潜在因素之一。当患者表现为OSAS，必须进行详细的专科检查，结合影像学特点，并及早行病理学检查，避免出现误诊和漏诊。
[参考文献]
[1] Azagra-Calero E，Espinar-Escalona E，Barrera-Mora JM，et al. Obstructive sleep apnea syndrome （OSAS）. Review of the literature[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2012，17（6）：e925-e929.
[2] Feldman BS，Quan SF. Tonsillar lymphoma as a cause of obstructive sleep apnea[J]. Sleep Med，2002，3（5）：441-442.
[3] Tsou YA，Cheng YK，Lin CD，et al. Small B cell lymphocytic lymphoma presenting as obstructive sleep apnea[J]. World J Surg Oncol，2004，2：26.
[4] 张华，冯永，蒋璐. 以单侧扁桃体肿大为首发症状的非霍杰金淋巴瘤[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2010，24（19）：903-904.
[5] 秦燕，石远凯，何小慧，等. 原发扁桃体非霍奇金淋巴瘤89例临床分析[J]. 癌症，2006，25（4）：481-485.
[6] King AD，Lei KI，Ahuja AT. MRI of primary non-Hodgkin’s lymphoma of the palatine tonsil[J]. Br J Radiol，2001，74（879）：226-229.
[7] Luigetti M，Cianfoni A，Scarano E，et al. Mycosis fungoides as a cause of severe obstructive sleep apnea[J]. Intern Med，2011，50（16）：1753-1755.
（收稿日期：2013-03-04）
[关键词] 阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；扁桃体；淋巴瘤
[中图分类号] R733.1 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2013）14-0133-03
阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）是指上呼吸道部分或完全阻塞，导致呼吸暂停和低通气之后暂时觉醒而恢复通气功能，该过程循环反复引起低氧血症和破坏正常睡眠[1]。扁桃体肿大是导致儿童OSAS最主要的原因，成年人孤立的上呼吸道病变尤其是恶性肿瘤导致OSAS的发生临床罕见[2]，OSAS是许多疾病独立的风险因子，如心衰、心律失常等[1]。本文分析2例以OSAS为首发症状的成人扁桃体非霍杰金淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma，NHL）的临床及病理特征并复习相关文献，以提高对此类疾病的认识。
1 资料与方法
1.1 临床资料
收集我科2010～2012年诊断的扁桃体非霍杰金淋巴瘤2例。
例1：男性，60岁，以“咽部不适，睡眠打鼾、易醒，白天嗜睡半年，加重3个月”入院，高血压病史8年，无发烧，体重下降和盗汗。体检左侧腭扁桃体肿大，上极见一个息肉状赘生物，摘除送病检示“（左扁桃体）黏膜息肉”，颈部可触及淋巴结肿大。血细胞计数，生化和胸片检查均无异常。专科检查：夜间睡眠（睡眠）显示平均血氧饱和度（SaO2）为91%，最低SaO2为62%，觉醒指数64.8/h和呼吸紊乱指数（RDI）为66.0/h。临床拟诊：扁桃体肥大伴OSAS，行左侧扁桃体摘除术。
例2：男性，71岁，因“发现颈部包块伴睡眠打鼾，白天嗜睡3个月”入院，无全身性疾病史。查体T 37.2℃。耳鼻咽喉专科检查：查体：双侧扁桃体Ⅱ°～Ⅲ°肿大，右侧表面脓栓，右侧颈部扪及肿大淋巴结。血常规检查：WBC 9.23×109/L，胸部透视未见异常。入院诊断：①慢性扁桃体炎；②扁桃体肥大。入院后行抗生素抗炎治疗，3 d后患者咽部黏膜充血减轻，双侧扁桃体仍肿大，考虑有发生恶性肿瘤的可能，遂取部分组织进行活检。病理结果显示：慢性扁桃体炎伴淋巴组织反应性增生。继续抗炎治疗，3 d后病情仍末见明显好转，在局麻下行双侧扁挑体摘除术，标本送病检。
1.2 方法
标本均经4%多聚甲醛固定，石蜡包埋。连续切片，厚4 μm，行苏木精-伊红（HE）染色，免疫组织化学送中南医院病理科检测。
2 结果
2.1 影像学检查
例1：CT示双侧扁桃体肥大，口咽腔狭窄，咽旁淋巴结无明显肿大（图1），腹部CT扫描发现胃肠道多处性质不明均质肿块。例2：T1加权MRI增强扫描示双侧扁桃体肿大，与周围软组织界限清晰，并双侧颌下淋巴结肿大（图2）。
2.2 组织病理学及免疫组织化学
标本肉眼观察，直径3～5 cm，切面均质、灰白、实性、鱼肉状，与周围组织分界清。例1低倍镜下呈明显的滤泡样生长方式，套区不明显（图3）；高倍镜下肿瘤性滤泡由不同比例的小的中心细胞和大的中心母细胞组成，中心细胞胞质淡染，有不规则或成角状的核，伴有明显的折叠及凹痕，中心细胞与正常淋巴细胞大小相似或稍大，染色质粗，核仁不明显。中心母细胞为正常淋巴细胞的2～3倍，有清楚的细胞界限，核呈空泡状，有1～3个贴近核膜的核仁（图4）。局部可见单核样细胞区域及淋巴上皮病变；免疫组织化学：CD3（-）、CD20（+）、CD10（-）、Bcl-2（+）、Ki-67 25%（+）。病理诊断：（左扁桃体）非霍杰金淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤（Ⅰ级）。例2低倍镜下扁桃体正常结构被破坏，瘤细胞弥漫性浸润生长（图5），高倍镜下细胞体积较大，胞浆少，核仁明显，核分裂易见（图6）；免疫组化：CD20（+）、Bcl-6（+）、MUM-1（+）、CD10（-）、CD45RO（-）、Ki-67 50%（+）。病理诊断：（双侧扁桃体）非霍杰金淋巴瘤（弥漫性大B细胞淋巴瘤）。
2.3 治疗及随访
2例均诊断明确，根据分型及分期行联合化疗+放疗。随访1～2年，目前病情均稳定无复发。
3 讨论
扁桃体肥大是导致儿童OSAS的主要原因，发生于成人的OSAS非常罕见，多见于高血压、心律失常、心脏病、红细胞增多与高脂血症[3]，扁桃体恶性淋巴瘤导致OSAS文献报道很少。侵犯扁桃体的淋巴瘤绝大多数为NHL，极少数为霍杰金病，且病理类型以B细胞系、大细胞为主型多见。张华[4]等报道的10例NHL有9例为B细胞系，且均以单侧扁桃体肿大为首发症状。本文2例也均为B细胞来源，以大或中等大小淋巴细胞为主，肿瘤均累及双侧扁桃体，可能更容易引起气道狭窄导致OSAS的发生。文献报道患者男女比例为1.5︰1，发病中位年龄48岁，本文报道的2例均为老年男性。临床表现多数以咽痛、无痛性咽部不适或吞咽困难起病，肿物在短时间内生长迅速者可发生急性阻塞性呼吸困难，侵及喉返神经可出现声嘶。少数患者首先发现颈部淋巴结肿大而后体检发现扁桃体肿物，发病初期易误诊为扁桃体炎[5]。 影像学检查发现无法明确性质的扁桃体肿块，临床病史短，表现为大的均质性肿块，不侵犯局部结构，伴有均质非坏死性的颈部淋巴结肿大时往往高度提示扁桃体NHL[6]，确诊需扁桃体切除或活检后的病理学检查。病理诊断及鉴别诊断与淋巴结NHL相类似，显微镜下表现为正常的滤泡结构破坏，确诊分型依赖免疫组化。如本文例1组织学上伴有淋巴上皮病变，与有滤泡浸润的黏膜相关淋巴组织边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）很相似，MALT淋巴瘤的瘤细胞胞质较丰富，细胞核类似中心细胞，常有浆细胞分化，部分瘤细胞呈单核细胞样，常表达Bcl-10，不表达Bcl-2。免疫组织化学标记Bcl-2（+）结合组织形态支持滤泡性淋巴瘤。
目前扁桃体NHL的治疗方法主要是采用综合治疗即化疗加放疗。Ann Arbor分期，NHL的病理学分型及相关级别均是重要的预后因素。病变局限于扁桃体时5年生存率为86%，伴有淋巴结肿大时下降为41%。复发是一个非常不好的预后指标，大部分发生在头2年，经常在远隔部位，尤其是腹部或胃肠道淋巴结的非照射部位。20%的扁桃体NHL患者腹部影像学检查发现胃肠道同时受累[6]。本文1例患者就诊时伴有腹部多处淋巴结肿大，对联合化疗+放疗敏感，腹部肿块明显缩小，两例随访1～2年病情均平稳无复发。
以OSAS为临床表现的淋巴瘤非常罕见，Luigetti[7]的研究结论提示上气道的淋巴瘤浸润可以导致严重的睡眠呼吸紊乱，本文报道的2例与Tsou等[3]的研究均表明扁桃体恶性淋巴瘤应视为促成OSAS的潜在因素之一。当患者表现为OSAS，必须进行详细的专科检查，结合影像学特点，并及早行病理学检查，避免出现误诊和漏诊。
[参考文献]
[1] Azagra-Calero E，Espinar-Escalona E，Barrera-Mora JM，et al. Obstructive sleep apnea syndrome （OSAS）. Review of the literature[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal，2012，17（6）：e925-e929.
[2] Feldman BS，Quan SF. Tonsillar lymphoma as a cause of obstructive sleep apnea[J]. Sleep Med，2002，3（5）：441-442.
[3] Tsou YA，Cheng YK，Lin CD，et al. Small B cell lymphocytic lymphoma presenting as obstructive sleep apnea[J]. World J Surg Oncol，2004，2：26.
[4] 张华，冯永，蒋璐. 以单侧扁桃体肿大为首发症状的非霍杰金淋巴瘤[J]. 临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，2010，24（19）：903-904.
[5] 秦燕，石远凯，何小慧，等. 原发扁桃体非霍奇金淋巴瘤89例临床分析[J]. 癌症，2006，25（4）：481-485.
[6] King AD，Lei KI，Ahuja AT. MRI of primary non-Hodgkin’s lymphoma of the palatine tonsil[J]. Br J Radiol，2001，74（879）：226-229.
[7] Luigetti M，Cianfoni A，Scarano E，et al. Mycosis fungoides as a cause of severe obstructive sleep apnea[J]. Intern Med，2011，50（16）：1753-1755.
（收稿日期：2013-03-04）