论文部分内容阅读
小胶质细胞(microglia,MG)相当于人体中枢神经系统(CNS)中的巨噬细胞,是CNS中的第一道也是最主要的一道免疫防线。一旦CNS发生轻微的病理变化即可激活小胶质细胞。病理因子作用于MG的TLR超家族,可通过活化PTK途径/PLA2-MAPK级联反应,激活NF-κB/CREB等核转录因子,产生强烈促炎性的M1型;而PPAR-γ/I-κB的激活则使MG分化为抗炎性的M2型。小胶质细胞的激活在中枢神经系统疾病中占有举足轻重的地位。(1)炎性疾病在病毒感染时,HIV进入MG后使MG激活并分化为M1表型,参与HIV相关性神经系统疾病的形成,嗜神经性DNA病毒HSV感染和嗜神经性RNA病毒WNV感染均可通过激活MG的MAPK信号级联通路,激活MG向M1型分化,产生促炎因子引起大脑实质的损伤。在非感染性脑损伤时,脑出血产生的凝血酶等物质通过蛋白酶激活受体介导的PTK信号通路强烈持续激活小胶质细胞成为M1表型;脑组织缺血性损伤后,释放产生大量ATP,在P2X7受体和TLR4的参与下使小胶质细胞激活成M1表型,产生广谱的炎性效应。(2)神经退行性疾病已经证实MG在帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和肌萎缩性侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的发病中起到了重要的作用,两者的病理环境都可激活MG为M1型,对神经系统产生不可逆损伤。在PD,人神经黑色素(human neuromelanin,HNM)使MG过度激活成M1型,产生大量OFR,促进神经元的凋亡。在ALS,突变SOD1能够通过CD14/TLR2/TLR4信号通路激活小胶质细胞成M1型,损害神经系统使疾病恶化。(3)肿瘤在恶性脑胶质瘤微环境中,MG在肿瘤微环境的影响下免疫功能受到抑制,GAMs中的MG由最初杀肿瘤的M1表型转换激活为抗炎性的M2表型,促进肿瘤的生长。GAMs中的M2型MG还可通过低表达共刺激分子和高表达FAS配体及B7-H1促进T细胞凋亡,从而在机体适应性免疫的层面进一步促进肿瘤的生长浸润和转移。综上所述,MG激活的转化方向可作为中枢神经系统疾病控制的一个枢纽,人工调控其转化成各自对中枢神经系统产生保护作用的极化形式,为CNS疾病的高效无创治疗和患者预后的大幅提升提供高效而精准的靶点。