哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路是细胞内重要的信号传导途径，该途径在进化上高度保守，主要通过PI3K/Akt/mTOR信号通路磷酸化激活来调控细胞分裂、促进基因转录和信号翻译等，从而控制蛋白质合成来调节细胞生长。肿瘤疾病是目前人类健康的最大威胁，针对肿瘤治疗的药物正在大量的研究与开发之中。许多肿瘤细胞中存在编码mTOR信号通路相关蛋白的基因突变，这些蛋白的异常表达可引起通路的过度激活，导致肿瘤疾病的发生。随着研究人员对信号传导系统及相关分子靶点药物研究的深入，靶向治疗已成为一种极有发展前景的肿瘤治疗方式。目前认为mTOR信号通路是肿瘤治疗的一个重要靶点,其过度活化与肿瘤的发生、发展密切相关。mTOR蛋白有6个功能域，其中紧邻激酶结构域上游的是FRB结构域，它是FKBP12-雷帕霉素复合物的结合位点，在雷帕霉素特异性抑制mTOR中起着重要作用。雷帕霉素与细胞内的受体FKBP12结合形成FKBP12-雷帕霉素复合物，再与mTOR蛋白的FRB区相结合，抑制mTOR的激酶活性，从而阻断mTOR信号通路的传导，抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的凋亡和逆转肿瘤细胞对细胞毒药物的耐药性。传统的mTOR信号通路抑制剂代表为雷帕霉素及其衍生物，但雷帕霉素是36个碳原子组成的大环内酯类化合物,其存在生物利用度低，水溶性差等缺点。寻找利用度高，抑制效果好的小分子抑制剂，是药物化学工作者关注的焦点之一。根据雷帕霉素抑制mTOR蛋白的原理可知，雷帕霉素是通过与FKBP12结合形成复合物来起到抑制作用。所以合成可以与FKBP12结合的化合物，即可抑制mTOR信号通路的传导。FKBP12属于FKBPs蛋白家族。FKBPs是一类高度同源的受体类结合蛋白，其与多种疾病的发生密切相关,已经成为各研究领域的热点。本研究的目的是以FKBPs蛋白为靶点，合成新型的mTOR信号通路抑制剂，用于肿瘤疾病的治疗。本实验室早先合成用于治疗阿尔茨海默病的化合物N3081,是一类结构新颖的FKBPs蛋白的小分子抑制剂。由于其对FKBPs蛋白也具有良好的抑制作用，所以本研究以化合物N3081为先导化合物，综合雷帕霉素的特点，设计了新的化合物。合成该类化合物是以半胱氨酸为起始原料，通过多步反应，最终制备了20个新化合物。用1H-NMR和MS等检测手段对目标化合物进行了结构分析与鉴定，确证了它们的化学结构与预期设计结构一致，且所合成的化合物均未见文献报道。本研究对新合成化合物的抗肿瘤作用进行了活性评价，结果显示共有11个化合物分别对AGS，MDA-MB-231肿瘤细胞具有不同程度的抑制作用，证明其具有抗肿瘤活性。本研究还对有活性的化合物进行了构效关系分析。本研究是首次将对FKBPs靶蛋白具有抑制作用的化合物应用于对mTOR信号通路的抑制研究中，并设计合成了具有抗肿瘤活性的化合物，这是本研究的创新点。