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妊娠过程的成功进行一方面需要母体建立针对同种异体胎儿抗原的免疫耐受，另一方面又需要维持对病原体侵袭的防御能力。因此免疫耐受和免疫反应间的平衡对于妊娠过程至关重要并且受到了精密的调控，而一旦这种平衡被打破会导致多种妊娠并发症，如先兆子痫、胎儿生长受限或者早产等，甚至流产。研究发现树突状细胞(dendritic cell，DC)在妊娠免疫耐受建立的过程中发挥了重要的调控作用，妊娠期特异的微环境可以使DC功能倾向于“耐受”的状态，从而有利于妊娠过程的进行。DC最显著的特征之一是具有高度的异质性，其是由功能不同的DC亚群所组成，然而在妊娠微环境中DC亚群的分化是否受到调控以促进妊娠免疫耐受的建立目前尚不清楚。 在本研究中我们发现妊娠小鼠的母胎界面和外周中DC亚群均发生了特异性的分化:moDC在母胎界面存在特异的分化模式，即不成熟的CD11bhiLy6C+moDC亚群在母胎界面富集，该亚群无论激活与否均倾向于促进免疫耐受的建立。在诱导MP细胞分化成DC的过程中，妊娠期水平的17β-雌二醇(E2)能够通过激活PI3K-AKT通路抑制GSK-3的活性，进而促进CD11bhiLy6C+亚群的分化;此外，这个通路的激活同时可以通过反馈抑制ER-α介导的IRF4的表达，从而抑制CD11bintLy6C-亚群的分化。在单核细胞向DC发育的过程中，E2能够通过抑制GSK-3的活性以降低moDC的发育和成熟分化。E2还能够通过抑制GSK-3β的活性促进β-catenin的表达，从而促进总DC的发育，但是β-catenin的表达水平不能决定DC亚群分化的命运。值得注意的是，在IFN-γ诱导的小鼠流产模型中，我们发现蜕膜组织中成熟moDC比例显著升高并且GSK-3的磷酸化水平明显降低，将成熟的moDC过继到正常妊娠的小鼠中同样也导致了妊娠的失败。这些结果表明妊娠微环境对于moDC分化的特异调控对于妊娠过程的成功进行具有决定性的作用。 此外，我们发现不同功能的DC亚群间的平衡对于妊娠过程同样至关重要。在小鼠妊娠过程中，经典DC(cDC)和浆细胞样DC(pDC)间的平衡表现出明显的组织特异性。脾脏中cDC和pDC的相对比例保持不变，而在妊娠期E8.5到E16.5天腹主动脉旁淋巴结中pDC的比例显著升高并伴随着cDC的比例显著降低。同时我们发现在腹主动脉旁淋巴结中pDC与Treg细胞的扩增表现出高度的一致性，并且pDC较cDC具有更强的诱导Treg生成的能力。在IFN-γ诱导的小鼠流产模型中cDC和pDC间的平衡被破坏，尤其在腹主动脉旁淋巴结中pDC比例显著降低并伴随着Treg细胞比例的降低。进一步研究发现，IFN-γ能够促进GM-CSF的表达可能导致pDC分化命运的改变。这些结果表明DC亚群分化在妊娠中受到了精确的调控，其平衡的改变能够影响妊娠的结局。 综上所述，本研究首次提出妊娠微环境可以通过调控DC亚群的分化进而维持不同功能DC亚群间的相对平衡来决定妊娠的结局。这为妊娠免疫耐受建立机制的研究提供了一个新的视角，并且为今后治疗妊娠相关性疾病奠定了一定的理论基础。