【摘 要】
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研究背景和目的乳腺癌是人类常见的恶性肿瘤之一,随着饮食习惯的改变、生育和激素失衡等因素,近年来女性乳腺癌发病率及死亡率呈持续上升趋势。乳腺癌的发生发展是一个多因素的复杂过程,涉及内分泌、环境和遗传学等多种因素,探讨乳腺癌发生及演进过程中相关基因的改变是揭示乳腺癌发生、发展机制的重要途径之一。MIER3（Mesodern induction early response 1,family membe
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研究背景和目的乳腺癌是人类常见的恶性肿瘤之一,随着饮食习惯的改变、生育和激素失衡等因素,近年来女性乳腺癌发病率及死亡率呈持续上升趋势。乳腺癌的发生发展是一个多因素的复杂过程,涉及内分泌、环境和遗传学等多种因素,探讨乳腺癌发生及演进过程中相关基因的改变是揭示乳腺癌发生、发展机制的重要途径之一。MIER3（Mesodern induction early response 1,family member3）基因属于 MIER家族,定位于人5号染色体（5q11.2）,该家族还有MIER1和MIER2成员。新近的研究显示MIER3是乳腺癌候选易感基因,并发现MIER3在乳腺癌组织中mRNA表达水平相对癌旁组织明显上调,提示其可能在乳腺癌的发生发展中承担重要作用,但目前关于MIRE3的功能及相关机制仍未明确。本研究旨在通过分子病理及分子生物学方法,结合体内外研究,阐明MIER3在乳腺癌中的作用及其相关机制,为深入理解乳腺癌发病机理提供新的理论依据。方法1、采用免疫组织化学方法检测乳腺癌石蜡标本中MIER3的表达,分析其表达水平与相关临床病理因素之间的联系,应用Real-time quantitative PCR和Western blot方法分别检测不同乳腺癌细胞株中MIER3 mRNA及蛋白水平的表达;运用免疫荧光方法检测MIER3在乳腺癌细胞中的定位。2、建立MIER3稳定过表达及干扰的乳腺癌细胞株,通过CCK8增殖实验、平板克隆形成实验、体外迁移（Transwell、划痕愈合实验）和裸鼠脂肪垫成瘤实验探讨MIER3的体内外功能。3、用Western blot和免疫荧光方法检测干扰和过表达MIER3后EMT相关标志蛋白的表达变化,通过免疫共沉淀（Co-Immunoprecipitation,Co-IP）和免疫荧光共定位实验验证MIER3与Snail、HDAC1/HDAC2的相互作用。4、通过Co-IP和Western blot实验初步探讨MIER3通过与Snail、HDAC1/HDAC2相互作用进而调控乳腺癌EMT的相关机制。结果1、MIER3亚细胞定位主要分布于细胞核内;MIER3在乳腺癌组织中表达上调;MIER3高表达组的乳腺癌淋巴结转移率明显高于MIER3低表达组,但ER蛋白阳性率降低。2、过表达MIER3可促进乳腺癌细胞增殖及迁移能力;干扰MIER3可抑制乳腺癌细胞增殖及迁移能力。3、过表达MIER3后上皮标记基因E-cadherin表达明显下调,N-cadherin及Slug、Snail等间质标记基因表达明显上调,而Vimentin表达无明显差异;而干扰MIER3后E-cadherin的表达上调,N-cadherin及Slug、Snail的表达下调,Vimentin表达无明显差异。4、MIER3 与 Snail、HDAC1/HDAC2 存在相互作用,并通过 HDAC1/HDAC2作用于Snail。结论MIER3可能通过与HDAC1/HDAC2/Snail复合物相互作用抑制E-cadherin的表达进而调控乳腺癌EMT过程,HDAC1/HDAC2在此过程中可能起到MIER3与Snail之间的桥梁作用。
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