【摘 要】
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目的:胃癌的发病率和死亡率很高,早期发现对改善胃癌的预后具有重要意义。但目前应用于临床的肿瘤标志物敏感性均较低,需要发现新的肿瘤分子标志物。二代测序技术和生物信息学分析技术的的发展,为临床发现分子标志物带来了希望。环状RNA是目前研究热点。然而目前采用二代测序技术研究胃癌外周血circRNA的研究甚少。为此,本研究对不同类型的胃癌外周血中circRNA进行筛选、验证,拟为胃癌精准医疗提供新的靶点和
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目的:胃癌的发病率和死亡率很高,早期发现对改善胃癌的预后具有重要意义。但目前应用于临床的肿瘤标志物敏感性均较低,需要发现新的肿瘤分子标志物。二代测序技术和生物信息学分析技术的的发展,为临床发现分子标志物带来了希望。环状RNA是目前研究热点。然而目前采用二代测序技术研究胃癌外周血circRNA的研究甚少。为此,本研究对不同类型的胃癌外周血中circRNA进行筛选、验证,拟为胃癌精准医疗提供新的靶点和思路。方法:收集20例包含肠型胃癌、弥漫型胃癌患者外周血与10例健康正常人外周血,利用二代测序技术分别分析了差异表达的circRNA表达谱,并对差异表达circRNA亲本基因生信进行研究,分析GO和KEGG通路等信息。然后,以差异表达倍数大于2为标准,从上调倍数大于2的分子中随机选择两个circRNA,采用Sanger测序验证其环状分子成环性,然后扩大临床样本量,采用qRT-PCR研究目标分子在胃癌患者中表达情况及临床意义。结果:（1）利用二代测序技术我们在肠型胃癌、弥漫型胃癌组筛选出表达上调的circRNA数量分别为9299、9920条,表达下调circRNA数量分别为2410、2406条,以差异表达倍数大于2为筛选条件,肠型胃癌、弥漫型胃癌差异表达上调circRNA数量分别为3643、5665条,差异表达下调circRNA数量分别为1348、1347条。（2）进一步对差异表达的circRNA的亲本基因进行GO分析和KEGG通路分析,结果显示肠型胃癌中差异上调circRNA亲本基因富集较多的生物过程、分子功能、细胞组分分别是细胞迁移（GO:0016477）、跨膜受体蛋白酪氨酸磷酸酶活性（GO:0005001）、突触后膜（GO:0045211）等;在弥漫型胃癌中,差异上调circRNA亲本基因富集较多的生物过程、分子功能、细胞组分分别是轴突引导（GO:0007411）、ATP结合（GO:0005524）、细胞连接（GO:0030054）等;两种类型胃癌差异下调circRNA共同来源的亲本基因GO分析显示其亲本基因参与较多的生物过程、分子功能、细胞组分分别是磷脂酰肌醇介导的信号传导（GO:0048015）、电压门控的钙通道活性（GO:0005245）、电压门控钙通道复合物（GO:0005891）。pathway分析提示在肠型胃癌中差异上调circRNA亲本基因参与的相关通路主要包括Rap1信号通路（hsa04015）、粘着斑（hsa04510）、癌症的路径（hsa05200）等;在弥漫型胃癌中,差异上调circRNA亲本基因主要参与的通路为轴突引导（hsa04360）、粘着斑（hsa04510）、钙信号通路（hsa04020）等。两种类型胃癌差异下调circRNA亲本基因参与的主要通路包括谷氨酸性突触（hsa04724）、胆碱能突触（hsa04725）、癌症中的蛋白多糖（hsa05205）。（3）对随机选择的circRNA circ-chr10:42392303-42396909-、circ-chr1:121484567-121484906-,Sanger测序验证了其成环性。qRT-PCR检测发现,circ-chr10:42392303-42396909-在90例胃癌患者外周血中呈高表达,且与患者淋巴结转移、远处转移、TNM分期有关,而与性别、年龄、肿瘤直径、组织分化、CEA表达水平无关。结论:（1）利用二代测序技术,发现了胃癌外周血中的circRNA差异分子表达谱。（2）肠型胃癌、弥漫型胃癌下调的circRNA的相关通路基本一致,主要包括谷氨酸性突触（hsa04724）、胆碱能突触（hsa04725）、癌症中的蛋白多糖（hsa05205）,但是,肠型胃癌、弥漫型胃癌上调的circRNA涉及到的通路明显不同。（3）本研究发现,circ-chr10:42392303-42396909-高表达与淋巴结转移（p=0.041）、远处转移（p=0.027）、TNM分期（p=0.025）有关,可能为胃癌一个潜在分子标志物。
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