缺血性脑卒中是危害人类生命健康的重大疾病。兴奋性毒性是脑缺血造成神经元损伤的重要原因，而NMDA受体是其中最关键的因子。近年的研究发现突触外NMDA受体，而非突触NMDA受体的激活介导谷氨酸的兴奋性毒性并启动神经元死亡。尽管在个别病理模型（如癫痫、亨廷顿氏症等）中检测到了突触外NMDA受体的激活，但是缺血损伤中它们是否被激活，以及其激活的机制都没有研究。使用电生理学方法在急性脑片上原位记录海马CA1锥体神经元突触外NMDA受体在氧糖剥夺时的反应，我们检测到氧糖剥夺处理诱发的突触外NMDA受体激活介导的慢内向电流（slow inward currents，SICs）。该SICs对钠通道阻断剂TTX及AMPA受体拮抗剂MPEP不敏感，并可被NMDA受体拮抗剂D-APV阻断，表明该SICs为NMDA受体介导的。通过以MK-801选择性阻断突触NMDA受体，我们确认了该SICs为突触外NMDA受体激活的电流。　　星形胶质细胞钙依赖的谷氨酸释放被认为对神经元的生理功能具有重要的调控作用。也有研究指出星形胶质细胞的钙升高可以激活神经元突触外NMDA受体。但目前对缺血时星形胶质细胞的钙动态，以及星形胶质细胞在缺血损伤中的角色仍然所知甚少。使用双光子钙成像的方法，我们发现星形胶质细胞胞内钙水平在氧糖剥夺处理几分钟内显著升高。采用全细胞膜片钳的方法将Ca2+螯合剂BAPTA注入星形胶质细胞抑制其钙活动，观察到氧糖剥夺诱发的神经元SICs的频率显著下降，表明星形胶质细胞的钙升高对氧糖剥夺时神经元突触外NMDA受体的激活有重要贡献。我们还以IP3R2敲除小鼠为模型进行研究，该小鼠不表现星形胶质细胞自发或诱发的钙升高。结果显示氧糖剥夺条件下，IP3R2敲除小鼠神经元的SICs频率显著低于野生型小鼠。这个结果确认了星形胶质细胞钙活动对氧糖剥夺诱发的神经元突触外NMDA受体激活的重要性。进一步的研究发现，氧糖剥夺时星形胶质细胞的钙升高依赖于神经元谷氨酸能的突触释放与星形胶质细胞突起上代谢型谷氨酸受体的激活。　　星形胶质细胞的钙升高可能会以细胞间钙波(intercellular Ca2+ waves, ICWs)的形式扩布到邻近的细胞。尽管在体生理条件下，对星形胶质细胞ICWs的存在性仍有争议;但在阿兹海默症模型小鼠的大脑皮层，确实检测到了星形胶质细胞ICWs的扩布。考虑到ICWs对于星形胶质细胞网络钙活动的深刻影响，我们对缺血时星形胶质细胞ICWs的存在性及其调控机制进行了研究。通过对相邻星形胶质细胞钙动态的同步性分析，以及使用光解的方法直接监测ICWs，我们发现，氧糖剥夺可以易化星形胶质细胞ICWs的扩布。药理学实验表明星形胶质细胞间的ICWs的扩布可被间隙连接阻断剂CBX抑制。CBX还可以降低氧糖剥夺诱发的神经元SICs的频率。在大脑中动脉闭塞缺血模型中，我们发现敲除IP3R2以及脑室注射CBX均可显著减小缺血后的脑梗死体积。以上结果表明，星形胶质细胞的ICWs会加强氧糖剥夺时星形胶质细胞网络的钙活动以及神经元突触外NMDA受体的激活，并且加剧神经元的缺血损伤。　　达乌尔黄鼠被认为具有缺血耐受性，然而其机制至今尚不清楚。我们的研究发现，氧糖剥夺时黄鼠神经元SICs频率显著低于大鼠，其星形胶质细胞钙升高的频率也较大鼠低。黄鼠相邻的星形胶质细胞的钙活动的同步性较低，提示其ICWs的出现频率较低。使用光解方法诱发ICWs，发现黄鼠星形胶质细胞被诱发出ICWs的概率的确低于大鼠。由于间隙连接在ICWs扩布中的作用，我们使用间隙连接通透的染料SR101比较了大鼠及黄鼠星形胶质细胞间隙连接耦联的差异。结果显示，黄鼠星形胶质细胞具有较弱的间隙连接耦联。这些结果提示，黄鼠较低的间隙连接耦联是其缺血耐受性的机制之一。　　综上，我们检测到了缺血时神经元突触外NMDA受体的激活，并阐明了星形胶质细胞的钙活动在其中的贡献。我们发现缺血可以易化星形胶质细胞的钙波，并因此加强星形胶质细胞网络的钙活动，进而激活神经元突触外NMDA受体。这些发现揭示了缺血致神经元损伤的一个机制，并为中风的治疗提供了新的策略。