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背景及目的肝细胞性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是发生于肝细胞内的恶性肿瘤,至少占原发性肝癌(Primary hepatic carcinoma,PHC)的90%;胆管细胞癌是发生于肝内胆管细胞的恶性肿瘤,两者均属于PHC。中国为PHC高发国家,约占世界PHC发生总数的70%,发病率达(145～190)/10万,在恶性肿瘤中居第4位;死亡率约20.37/10万,在恶性肿瘤中居第2位。根据巴塞罗那分期系统,患者出现门静脉癌栓或肝外转移为晚期患者。原发性肝癌发病隐匿,恶性程度高,多数患者确诊时已发展至癌症晚期,失去根治性治疗机会,5年生存率极低。传统的治疗方法迄今并未取得令人满意的效果。上世纪九十年代,分子生物学与肿瘤细胞学迅速发展起来,有着精确的高选择性、低毒性性等优点的抗肿瘤靶向药物越来越多的应用到恶性肿瘤的治疗中。2007年靶向药物索拉非尼的上市,延长了晚期原发性肝癌患者的总生存,开启了 PHC治疗的新纪元,但由于其耐药性、价格昂贵、获益有限、毒性大等特点,探寻新的靶向药物的脚步从未停歇。直至近两年,瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼和雷莫芦单抗才相继上市,其疗效进一步证实了分子靶向药物在PHC上的潜在价值,尤其是多靶点药物。盐酸安罗替尼是我国在同类药物索拉非尼基础上改构而成一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抑制肿瘤生长和抗肿瘤血管生成的双重作用。在多种实体瘤的临床研究中展现出了较好的疗效和安全性,已被国家食品药品监督管理总局(CFDA)批准用于晚期NSCLC、SCLC患者的三线治疗及软组织肉瘤患者的二线治疗,目前正在进行包括肝癌、胃癌、食管癌、肾癌、甲状腺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤Ⅱ/Ⅲ期临床试验。有研究表明,盐酸安罗替尼可能通过抑制Erk和Akt通路,抑制Bcl-2和Survivin的表达,促进Bax的表达,对HCC可能具有直接的抑制作用;体外研究证实,盐酸安罗替尼对人肝内胆管细胞癌(ICC)细胞系HCCC-9810细胞的转移与侵袭。为了探讨盐酸安罗替尼治疗晚期PHC的临床疗效,我们设计此研究,回顾性分析盐酸安罗替尼治疗晚期肝癌的临床疗效、安全性及预后影响因素。材料与方法本研究纳入了 2018年7月至2019年4月至我院就诊的接受了盐酸安罗替尼治疗的55例晚期原发性肝癌患者,其中肝细胞性肝癌50例(90.9%),胆管细胞癌5例(9.1%)。前期随访是通过电子病历系统采集患者相关临床资料,分析患者开始治疗及出现疾病进展的日期,同步记录患者的血液学及影像学结果,随时记录患者出现的不良反应。后期随访主要是通过电话随访,重点是对OS的随访、停用盐酸安罗替尼时间及后续治疗等。应用SPSS23.0统计软件处理数据;采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线;采用Cox回归分析分析影响晚期肝癌患者预后的影响因素,将Cox单因素分析中P<0.10的变量纳入多因素Cox回归分析,P<0.05为有统计学差异。结果(1)本研究共纳入55例晚期肝癌患者,其中1线使用盐酸安罗替尼患者42例,2线及以上使用患者为13人,中位总生存时间分别为8.5个月(255.0d)和 2.7 个月(80.0d)(P=0.032),总体人群 mOS 为 8.3 个月(95%CI:80.5～415.5)。在该研究中纳入晚期HCC患者50例,ICC患者5例,mOS分别为8.3个月(248.0d)和10.6个月(318.0d)(P=0.820),差异无统计学意义。(2)大多数患者(79.02%)的AEs为轻中度(1-2级),经对症处理可以好转或耐受,总不良反应发生率为72.73%(40/55)。55例患者最常见不良反应是高血压28例(50.91%)、血小板计数降低16例(29.09%)、乏力23例(21.82%)、关节疼痛10例(18.18%)、白细胞计数降低10例(18.18%)、中性粒细胞绝对值降低10例(18.18%)、腹泻9例(16.36%)、腹胀7例(12.73%)、食欲减退7例(12.73%)、手足综合征6例(10.92%);≥3级AEs包括高血压7例(12.73%)、血小板计数降低5例(9.09%)、乏力4例(7.27%)、中性粒细胞绝对值降低3例(5.45%)、白细胞计数降低2例(3.64%)、血红蛋白降低2例(3.64%)、腹泻2例(3.64%)、手足综合征1例(1.82%)、关节疼痛1例(1.82%)、腹胀1例(1.82%)、食欲减退1例(1.82%);研究期间,2例患者因3级高血压剂量下调至10mg,其中1例患者血压仍控制不佳剂量下调至8mg,1例患者因频发腹泻剂量将至10mg,无患者因不能耐受不良反应停药;有1例合并重度食管静脉曲张的HCC患者使用盐酸安罗替尼3天后,出现致死性消化道出血,为非药物相关性死亡。(3)盐酸安罗替尼治疗前的总胆红素(HR=2.012、P=0.001)、白蛋白(HR=1.452、P=0.047)、联合 TACE(HR=1.648、P=0.024)是影响晚期原发性肝癌预后的独立危险因素。结论(1)盐酸安罗替尼治疗晚期原发性肝癌有临床疗效,可以延长患者的总生存,且不良反应可控,耐受性好,为晚期原发性肝癌患者提供了治疗选择。(2)盐酸安罗替尼在既往接受过系统治疗的晚期肝癌患者中获益有限,可根据患者的一般情况、疾病状态、经济状况、个人意愿等综合选择。(3)盐酸安罗替尼治疗前总胆红素(HR=2.012、P=0.001)、白蛋白(HR=1.452、P=0.047)、联合 TACE(HR=1.648、P=0.024)是影响晚期肝癌预后的独立危险因素。