慢性疼痛和情感障碍是两种普遍存在的精神疾病,慢性疼痛常常引起焦虑和抑郁样负性情绪的发生,这两种疾病发病机制复杂且相互影响,为慢性疼痛及诱发的负性情绪的治疗带来了一定的难度。临床研究表明,慢性疼痛患者发生焦虑和抑郁样精神疾病的概率高达80%,比普通人群高4.9倍。因此,研究慢性疼痛及诱发的负性情绪的发生机制及治疗手段是目前亟须解决的问题。人类使用大麻缓解疼痛已有几个世纪了,最近十年越来越多的证据表明内源性大麻素系统（endocannabinoid system,eCBs）在伤害感受中起着关键的作用。eCBs由大麻素受体,内源性配体及合成和降解酶组成。大麻素受体主要包括大麻素Ⅰ型受体（cannabinoid 1 type receptors,CB1R）和大麻素Ⅱ型受体（cannabinoid 2 type receptors,CB2R）。CB1R主要在中枢神经系统突触前膜及轴突中表达,激活后能够抑制钙通道、活化钾通道,从而抑制神经递质的释放;CB2R主要表达在外周神经系统及免疫细胞中。腹外侧眶皮层（ventrolateral orbital cortex,VLO）是前额叶皮层（prefrontal cortex,PFC）的亚区之一,在伤害感受、情感及认知功能中发挥了重要作用。VLO作为内源性镇痛环路（脊髓-Sm-VLO-PAG-脊髓）的关键脑区,通过多种受体直接或者间接激活脑干下行抑制系统对伤害感受进行调节。VLO中表达有大量的CB1R,且主要表达在γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）能神经元中。然而VLO中的CB1R是否参与伤害性感受的调节仍未见报道。有研究报道,VLO对疼痛诱导的负性情绪有一定的贡献,并且eCBs在疼痛和情绪之间的相互作用中也发挥着重要的作用。临床研究也表明,大麻能够明显的缓解慢性疼痛患者的焦虑和抑郁症状。然而VLO是否参与了大麻素缓解神经病理性疼痛诱发的焦虑和抑郁样行为至今仍未见报道。本研究利用小鼠腓总神经（commonperoneal nerve,CPN）结扎建立神经病理性疼痛模型,采用Von Frey纤毛检测小鼠的触诱发痛;在体细胞外记录方法记录VLO中锥体神经元自发放电活动的变化;western blot检测VLO中CB1R的表达变化;利用病毒特异性敲除CB1R;原位杂交检测VLO中CB1R的敲除效率;高架十字迷宫、强迫游泳等行为学实验来评估小鼠的焦虑和抑郁样行为。主要结果如下:1.CPN结扎13天后,小鼠VLO中锥体神经元的自发放电频率显著降低,腹腔注射20 μg/kg HU210（选择性CB1R激动剂）能够显著地增加锥体神经元的自发放电频率,该结果提示VLO中的锥体神经元可能参与了 CPN结扎诱发的机械触诱发痛,并且腹腔注射HU210能够增加CPN结扎小鼠VLO中锥体神经元的活动。2.CPN结扎13天后,CPN结扎组小鼠VLO中CB1R的表达显著高于假手术组和对照组,该结果提示VLO中的CB1R可能参与了 CPN结扎诱发的机械触诱发痛。3.CPN结扎13天后,VLO微量注射200 ng HU210能够显著的增加小鼠的50%缩足阈值（50%paw withdrawal threshold,50%PWT）;而 VLO 预先微量注射50ng AM281（CB1R特异阻断剂）能够阻断200ng HU210的镇痛效应。该结果提示激活VLO中的CB1R受体能够缓解CPN结扎诱发的机械触诱发痛。4.利用病毒特异性敲除VLO中GABA能神经元上的CB1R后,小鼠CPN结扎13天后,VLO微量注射200 ng HU210组小鼠的50%PWT显著低于WT组。该结果提示VLO中注射HU210产生的镇痛作用依赖于GABA能神经元上的 CB1R。5.CPN结扎13天后,小鼠在高架十字迷宫中进入开放臂次数百分比和开放臂停留时间百分比显著减少,在强迫游泳测试中的不动时间显著增加;CPN结扎13天后,腹腔注射20μg/kg HU210显著地增加了小鼠在高架十字迷宫中进入开放臂次数百分比和开放臂停留时间百分比,在强迫游泳测试中的不动时间显著减少;CPN结扎13天后,VLO微量注射200 ng HU210显著地增加了小鼠在高架十字迷宫中进入开放臂次数百分比和开放臂停留时间百分比,在强迫游泳测试中的不动时间显著减少。该结果提示CPN结扎13天后可导致小鼠出现焦虑和抑郁样行为,小鼠腹腔注射20 μg/kg HU210或者VLO微量注射200 ng HU210能够改善CPN结扎诱发的焦虑和抑郁样行为。结论:VLO中微量注射HU210能够缓解CPN结扎引起的神经病理性疼痛,该效应依赖于VLO中GABA能神经元上CB1R的激活;腹腔及VLO微量注射HU210均能够缓解CPN结扎诱发的焦虑和抑郁样行为。