HCC是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤之一,其发病率在世界范围内呈上升趋势,是我国癌症相关死亡的第二大原因。外科手术和肝脏移植是HCC的主要治疗策略,但术后高复发率和转移率造成的预后不良是患者死亡的主要原因。组织学分化及Ki-67表达水平是反映HCC侵袭性及预后的重要因素。在临床实践中,HCC的组织学分化及Ki-67表达水平需要通过手术切除或术前穿刺活检获得。对于患者而言,当确定为某种病理类型的HCC时,往往错过了最优的治疗时机并且容易出现一些难以避免的并发症。因此,国内外学者进行了大量关于影像组学模型无创性预测HCC生物学特性的研究,但大部分研究重点关注肿瘤主体的影像组学特征,却忽略了肿瘤周围正常组织的异质性对HCC生物学特性预测的临床价值。近年来,部分学者开始关注瘤周影像组学特征对模型性能的影响,并进一步在乳腺、结肠、肺部、肝脏占位性病变中证实瘤周影像组学特征能够提高病灶的良恶性鉴别及生物学特性预测的效能。然而,在提取瘤周影像组学特征时,瘤周区域范围的选择仍具有一定的争议。对于肝癌病灶而言,部分研究者选择肿瘤主体外lcm或2cm做为瘤周区域,但并未考虑到主体病灶的大小对肿瘤周围组织的影响。针对这些疑问,本研究尝试探讨不同范围的瘤周影像组学特征对HCC生物学特性预测的应用价值,通过模型之间性能的对比确定HCC肿瘤外的最佳区域,从而提取最佳的瘤周影像组学特征,进一步丰富影像组学模型的内容,提高模型性能,为HCC的精准医疗提供新的理论依据。本研究分为两部分:第一部分基于瘤内及瘤周影像组学特征构建HCC分化程度预测模型,提取不同瘤周区域的影像组学特征,分别构建瘤内影像组学、不同范围的瘤周影像组学及相应的联合影像组学模型,通过模型的性能对比选筛选最优瘤周范围,并探讨ROI层数的选择对模型性能的影响;第二部分基于第一部分筛选出的最佳瘤周范围,构建预测肝细胞癌Ki-67表达水平的影像组学模型。通过比较瘤内影像组学模型、瘤周影像组学模型及联合影像组学模型之间的性能,探讨瘤周影像组学特征及最优瘤周范围临床应用的可行性。一、材料和方法1、病例资料收集我院2016年01月至2019年01月病理证实为HCC的200例患者的术前CT图像。200例患者的病理结果中均包含明确的HCC分化程度信息,其中104例患者进行了免疫组织化学检查,包含有明确的Ki-67阳性指数值。术前CT图像均包含平扫期、动脉期、门静脉期及延迟期。术前CT扫描与手术或穿刺之间的时间间隔不超过一个月。分组:第一部分根据HCC分化程度将HCC患者分为两组,分别为高-中分化组和低分化组;根据HCC ROI的CT层数分为2D ROI（肿瘤最大直径层）和3D ROI（肿瘤最大直径层及上下各两层）。第二部分根据肝细胞癌Ki-67的阳性指数值,分为Ki-67高表达组（Ki-67阳性指数大于10%）和Ki-67低表达组（Ki-67阳性指数不超过10%）。2、评价方法分别计算各个模型的AUC值、准确率、敏感性及特异性等指标。3、统计学方法使用SPSS20.0和Medcalc19.4.1软件进行统计学分析。对所有数据进行正态分布检验和方差齐性检验。若为正态分布的连续变量,则使用X±S表示,非正态分布的连续变量则使用平均值及范围进行表示,分类变量使用百分数表示。两组资料的连续变量数据分析采用两独立的样本t检验,分类变量的比较采用卡方检验。使用Delong检验比较不同模型之间的AUC值;数据分析均采用双侧检验,P<0.05表示差异有统计学意义。4、第一部分 结果1、基于瘤内及不同范围瘤周区域CT组学特征的HCC分化程度预测模型构建测试集中,3D瘤内组学模型AUC值、准确率、敏感性及特异性分别为0.64（95%CI:0.65-0.72）、0.70、0.58 及 0.75,2D 瘤内组学模型则为 0.68（95%CI:0.56-0.79）、0.73、0.48及0.88。3D最优瘤周组学模型的AUC值在瘤周1.3-1.4倍区域达到最优,为0.76（95%CI:0.64-0.86）,2D最优瘤周组学模型的AUC值在瘤周1.2-1.3倍区域达到最优,为0.80（95%CI:0.69-0.89）。2D联合组学模型和3D联合组学模型均在瘤周1.3-1.4倍区域获得最优AUC值,分别为0.85（95%CI:0.74-0.92）、0.80（95%CI:0.68-0.88）。最优联合组学模型的性能优于最优瘤周组学模型性能,并明显优于瘤内组学模型（0.85 vs 0.68,P=0.009,0.80 vs 0.64,P=0.74）及临床模型（0.85 vs 0.62,P=0.02,0.80 vs 0.62,P=0.16）。2、2D和3D ROI对HCC分化程度预测模型性能的影响在瘤内影像组学、最优瘤周影像组学及最优联合组学模型中,2D组学特征对HCC分化程度的评估性能均优于3D组学特征（（0.68 vs 0.65,P=0.71）,（0.80 vs 0.76,P=0.54）,（0.85 vs 0.80,P=0.32））,但均无统计学差异。3D最优瘤周组学模型的AUC值在瘤周1.3-1.4倍区域达到最优,2D最优瘤周组学模型的AUC值在瘤周1.2-1.3倍区域达到最优。然而,在联合组学模型中,两者均在瘤周1.3-1.4倍区域内取得最佳预测效能。三、第二部分结果1、基于瘤内及最优瘤周区域构建预测Ki-67表达水平的影像组学模型测试集中,3D瘤内组学模型AUC值、准确率、敏感性及特异性分别为0.70（95%CI:0.51-0.85）、0.59、0.60 及 0.83,2D 瘤内组学模型则为 0.80（95%CI:0.62-0.92）、0.81、0.85 及 0.75。3D 瘤周组学模型的 AUC 值为 0.67（95%CI:0.48-0.83）,2D 瘤周组学模型的 AUC 值为 0.87（95%CI:0.70-0.96）。2D 和3D 联合组学模型的 AUC 值分别为 0.90（95%CI:0.75-0.98）、0.78（95%CI:0.59-0.90）。联合组学模型的性能优于瘤周组学模型性能,并明显优于瘤内组学模型（0.90 vs 0.80,P=0.07,0.78 vs 0.70,P=0.49）及临床模型（0.90 vs 0.60,P=0.02,0.78 vs 0.60,P=0.27）。2、2D和3D ROI对肝细胞癌Ki-67表达水平预测模型性能的影响瘤内影像组学、瘤周影像组学及联合组学模型中,2D组学特征对HCC分化程度的评估性能均优于3D组学特征（（0.80 vs 0.70,P=0.38）,0.87 vs 0.67,P=0.07,0.90vs 0.78,P=0.25）,但无统计学差异。四、结论1、单纯的瘤周组学模型在肿瘤周围1.2-1.3倍或1.3-1.4倍区域内分类性能最优,联合组学模型在肿瘤周围1.3-1.4倍区域内取得了最佳分类性能。最优联合组学模型在预测HCC分化程度方面,明显优于单纯瘤内组学模型及传统的临床模型,瘤周组学特征的加入,明显提高了瘤内组学模型的预测性能。2、本研究选取的肿瘤周围1.3-1.4倍区域的宽度大约为0.7mm～18mm,与其它研究不同,我们选取的最优瘤周区域随病灶的大小而变化,而非某一固定值。3、基于第一部分研究结果显示的最优瘤周区域,研究的第二部分构建和验证了瘤内影像组学、瘤周组学及联合组学模型。模型的性能评估结果显示,加入了瘤周组学特征的联合组学模型提高了瘤内组学模型的预测性能。联合组学模型性能优于瘤内组学模型及传统的临床模型。提示瘤周影像组学特征有助于预测肝细胞癌Ki-67表达水平。4、在HCC分化程度及Ki-67表达水平的2D组学模型与3D组学模型对比研究中,两部分研究结果均显示,2D组学模型,包括瘤内组学模型、瘤周组学模型及联合组学模型,性能优于3D组学模型,虽无统计学差异,但仍提示在临床工作中,尤其是数据量庞大的情况下,可以考虑使用肿瘤最大直径层面提取组学特征。