本文利用化学工程学的方法,以黄酮和异黄酮为原料,将其与肼及其肼的衍生物反应,快速、高效地制备结构多样性的3,4-二芳基吡唑和3,5-二芳基吡唑类化合物。该课题一共合成了 44个化合物(6-9,20-24,25-29,30a-39a,41a-46a,34b,35b,37b-40b,42b-44b,47-51),通过抗真菌活性筛选,构效关系分析,最终得到了 13个具有抗真菌活性的化合物,其中化合物6,20,21和29表现出很好的抗真菌活性;另外本课题还筛选了这些化合物逆转氟康唑耐药活性,发现9个化合物具有逆转氟康唑耐药的活性,其中化合物6,20,25,28和32a表现出良好的逆转活性。图1.1 3,5-二芳基吡唑类化合物的基本骨架在该研究中我们发现,3,5-二芳基吡唑结构是化合物保持抗真菌活性所必须的骨架。如图1.1所示,在其A环的C-4’和C-6’位上同时引入甲氧基会增强该类化合物的抗真菌活性,在其B环的N原子上引入取代基会导致其抗真菌活性下降甚至消失。本课题发现一些3,5-二芳基吡唑类化合物具有很好的逆转氟康唑耐药的活性,如化合物20,25,28和32a。如图1.1所示,当A环的C-2’、C-4’和C-6’位有羟基存在时,化合物25的FICI值为0.075,显示出较强的逆转氟康唑耐药的活性,这说明酚羟基对于增强化合物逆转耐药的活性非常必要。当A环的C-2’,C-4’和C-6’位以及C环的C-4”位同时存在酚轻基时,得到逆转活性最好的化合物28,其FICI值为0.012。因此,吡唑衍生物结构中的酚羟基对增强该类化合物逆转氟康唑耐药的活性是必要的,3,5-二芳基吡唑衍生物的活性优于3,4-二芳基吡唑衍生物的活性。图1.2化合物3,4和11的结构此外本课题还针对葛根素水溶性差和生物利用度低的问题,对其进行结构改造,通过氢气钯碳还原反应和硼氢化锂还原反应还原葛根素结构中的双键和羰基得到了得到了 10个化合物(1-6,8-11)。该研究发现葛根素衍生物3,4和11(图1.2)在增加冠状动脉血流量,舒张主动脉环以及减少脑缺血再灌注损伤方面表现出优于葛根素的生物活性。