一.研究背景和目的脑出血(Acute intracerebral hemorrhage)是致死率、致残率最高的脑血管病,在全球每年累及超过一百万人,但是有效的治疗手段很少[1-5]。脑出血后的转归取决于原发性损害(如机械损伤、血肿扩大和脑疝等)和继发性损害(如细胞调亡、炎症、坏死和红细胞裂解以及脑水肿形成[6]。近年来,相关的动物实验结果证实,红细胞裂解产物(特别是铁)具有毒性,可能是脑出血后脑损伤的重要原因。脑出血后大约24小时红细胞开始分解,持续许多天,分解产生的血红蛋白具有细胞毒性。血红蛋白的降解产物血红素、铁都具有细胞毒性,通过产生自由基和氧化应激损害引起神经元的死亡[6-11]。但是目前大多数研究关注脑组织铁相关蛋白的变化,对血清铁相关蛋白的变化规律仍不清楚。而且脑出血患者因出血后脑组织铁含量急剧增加,使继发性损伤加重,导致患者脑水肿加重,意识障碍时间延长,出现肺部感染的机会明显增加,严重影响患者的预后。因此,肺部感染是脑出血患者常见、严重的并发症,亦是脑出血患者多器官功能衰竭的主要诱因和死亡的重要原因之一。使其成为临床治疗中亟待解决的难题。而其抗生素的准确使用受到大多数临床医生的广泛关注。研究目的:1、研究脑出血后血清铁相关蛋白的变化规律及其对预后的影响,筛选脑出血预后及严重程度的指标。2、揭示我院NICU现有肺部感染细菌谱的特点及耐药情况,进而提高NICU病房肺部感染的防治水平,改善患者的预后。研究方法:1、前瞻性纳入2013年05月~2014年08月于第三军医大学西南医院神经外科住院治疗的脑出血病人。符合入选标准共102例,因2例参与者失访,共收集100例参与者。按随访3个月后患者预后情况分组为预后较好组(n=41)及预后较差组(n=59)。同时收集75例正常患者为对照组,正常患者指排除脑出血,同时符合本试验排除标准者。为同时期在神经外科住院治疗的三叉神经痛、面肌痉挛、脑膜瘤及神经鞘瘤的参与者。观察记录入院时参与者的人口统计学和临床特征。包括:性别、年龄、高血压病史、糖尿病、冠心病、卒中病史、吸烟病史、饮酒史、体温、收缩压、舒张压、影像学数据(出血部位、是否破入脑室、出血量),实验室数据(白细胞、红细胞、血小板、血红蛋白、血糖、纤维蛋白原)。并计算gcs、nihss、ich评分,检测发病第1天、第3天、第7天时、14天、21天血清铁、血清铁蛋白、血清转铁蛋白、血清铜蓝蛋白浓度。统计方法采用spss13.0统计软件进行分析,比较2组之间的比例采用χ2或fisher精确测试。连续变量表示为平均值(sd)或中位数和四分位数并进行t或mann-whitney检验。各时间点(1、3、7、14、21天)生物标志物水平与对照组之间的比较用非参数检验评估。2、回顾性观察2013年3月至2014年9月入住我院nicu的234例确诊为脑出血的患者。所有患者均行头颅ct证实为脑出血。按其是否发生肺部感染分为肺部感染组158例(试验组)、非肺部感染组76例(对照组),记录患者性别、年龄、入院gcs评分、出血量、吸烟、昏迷时间、呼吸机使用时间、nicu时间、治疗方式等。并对肺部感染组的病原菌分布、耐药情况及多重感染、耐药情况进行分析。试验结果:1、2013年5月-2014年8月共100例脑出血参与者纳入研究;90天随访时预后不佳参与者(mrs≥3):59例,占59%;共14例参与者死亡,占14%。预后不佳组入院时血清铁、血清转铁蛋白较预后较佳组降低(p<0.05),而血清铁蛋白在预后不佳组升高明显(p<0.05)。在并发症方面,两组肺部感染的发生率均较高(94.9%vs.75.6%),但预后不佳组感染率仍比预后佳组增高(p=0.012)。同时89例肺部感染组入院时血清铁较11例无肺部感染组降低(p<0.05,而血清铁蛋白在肺部感染组升高明显(p>0.05)。2、预后不佳、预后佳与对照组比较:预后不佳组、预后佳组在1天、3天、7天、14天、21天血清铁、血清转铁蛋白浓度均低于正常对照组(p<0.05),预后不佳组、预后佳组1天、3天、7天、14天、21天血清铁蛋白浓度均较正常对照组升高(p<0.05),但预后不佳组、预后佳组1天、3天、7天、14天、21天血清铜蓝蛋白浓度与正常对照组相比无明显变化(p>0.05)。预后不佳组与预后佳组相同时相点比较,除血清铁浓度在第3天、第14天有差异外(p<0.05或p<0.01),余均未见有统计学意义(p值均大于0.05)。3、破入脑室、未破入脑室与对照组比较:破入脑室组、未破入脑室组1天、3天、7天、14天、21天血清铁、血清转铁蛋白浓度均低于正常对照组(p<0.05),破入脑室组、未破入脑室组1天、3天、7天、14天、21天血清铁蛋白浓度均较正常对照组升高(p<0.05),但破入脑室组、未破入脑室组1天、3天、7天、14天、21天血清铜蓝蛋白浓度与正常对照组相比无明显变化(p>0.05)。破入脑室组、未破入脑室组相同时相点比较除血清铁蛋白、血清转铁蛋白浓度在第14天有差异外(p<0.05或p<0.01),余均未见有统计学意义(p值均大于0.05)。4、出血量≥30ml组、出血量<30ml组与对照组比较:出血量≥30ml组、出血量<30ml组1天、3天、7天、14天、21天血清铁、血清转铁蛋白浓度均低于正常对照组(p<0.05),出血量≥30ml组、出血量<30ml组1天、3天、7天、14天、21天血清铁蛋白浓度均较正常对照组升高(p<0.05),但出血量≥30ml组、出血量<30ml组1天、3天、7天、14天、21天血清铜蓝蛋白浓度与正常对照组相比无明显变化(p>0.05)。出血量≥30ml组、出血量<30ml组相同时相点比较除血清铁浓度在第3天、7天、21天,血清转铁蛋白浓度在第1天、3天、7天有差异外(p<0.05或p<0.01),余均未见有统计学意义(p值均大于0.05)。5、手术治疗、保守治疗与对照组比较:手术治疗组、保守治疗组1天、3天、7天、14天、21天血清铁、血清转铁蛋白浓度均低于正常对照组(p<0.05),手术治疗组、保守治疗组1天、3天、7天、14天、21天血清铁蛋白浓度均较正常对照组升高(p<0.05),但手术治疗组、保守治疗组1天、3天、7天、14天、21天血清铜蓝蛋白浓度与正常对照组相比无明显变化(p>0.05)。手术治疗组、保守治疗组相同时相点比较除血清铁浓度在第1天、3天、21天,血清铁蛋白浓度14天,血清转铁蛋白浓度在第1天、3天、7天、14天有差异外(p<0.05或p<0.01),余均未见有统计6、234例脑出血患者中,158例发生肺部感染,感染率为67.5%,76例患者没有发生肺部感染。7、多重感染者为61例,占感染的38.6%;合并2种病原菌感染的患者者为26例,占感染的16.5%,合并3种病原菌感染者19例,占感染的12.0%;大于3种病原菌感染者16例,占感染的10.1%。8、脑出血患者合并肺部感染组预后较未合并肺部感染组差(p<0.05)。脑出血患者肺部感染组较无肺部感染组在年龄、吸烟率方面明显升高(p<0.05)。肺部感染组昏迷时间、呼吸机使用时间及nicu住院时间均较无肺部感染组明显延长(p<0.05)。9、在158例脑出血患者肺部感染标本中,分离出219株病原菌,革兰阴性菌193株,占病原菌的88.2%;革兰阳性菌13株,占病原菌的5.9%;真菌13株,占5.9%。10、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、铜绿假单胞菌对亚胺培南、阿米卡星、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦耐药率低。金黄色葡萄球菌对万古霉素及替考拉宁完全敏感。真菌对伏立康唑、酮康唑、伊曲康唑、两性霉素B、氟康唑均无耐药性。结论:1、脑出血患者病情危重、死亡率高。入院时血清铁、血清铁蛋白及转铁蛋白与患者的预后相关。而且脑出血后肺部感染的发生率高,入院时血清铁、血清铁蛋白与患者是否出现肺部感染相关。脑出血后第1、3、7、14、21天血清铁、血清转铁蛋白浓度较正常对照组降低,而血清铁蛋白浓度较正常对照组升高,铜蓝蛋白浓度不变;血清铁、血清铁蛋白可作为脑出血患者预后判断的指标。2、肺部感染与脑出血患者的预后密切相关。神经重症监护病房患者肺部感染发生率高,病原菌多以革兰阴性菌为主,多重耐药菌株多见,因此,结合药物敏感试验合理选择抗生素是关键。