目的:铝（Aluminum,Al）是一种广泛存在于日常生活中的金属元素,主要存在于饮用水、食品添加剂、含铝药物中,具有很强的促氧化活性,且与神经退行性疾病发生发展紧密相关。过量的铝能够引起神经毒性作用。大脑由于其高代谢率和低抗氧化能力,易受活性氧（reactive oxygen species,ROS）的影响。而铁死亡（ferroptosis）是一种新定义的死亡模式,其特征在于铁、脂质氢过氧化物及ROS其代谢产物在细胞质中积累,并同时受到质膜上多不饱和脂肪酸的强烈过氧化作用的影响,造成质膜流动性通透性丧失,导致细胞发生异常改变。铝可增加铁对机体的氧化损伤。研究表明,氨基酸代谢途径、脂质代谢途径、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1/核因子-红细胞2相关因子2（Kelch-like ECH-associated protein 1/Nuclear factor-erythroid 2 related factor2,Keap1/NRF2）途径、铁蛋白自噬途径等,均可引起细胞发生铁死亡。有研究提示,铝可能引起神经细胞的铁死亡,但具体机制尚不清楚。本研究在课题组前期研究工作基础上,建立亚慢性铝暴露实验动物模型,运用神经行为学、形态学、生化与分子生物学等技术手段,探究铝暴露对大鼠学习记忆功能,海马细胞铁死亡相关特征如神经元和突触的超微结构,铁沉积,氧化应激水平及脂质过氧化水平的影响,以及对铁死亡SIRT1/NRF2、氨基酸代谢、脂质代谢、铁蛋白自噬等调控途径状态的影响,同时用白藜芦醇以及去铁酮干预,观察上述指标的变化,探讨铁死亡在亚慢性铝暴露所致神经毒性中作用的可能机制,以阐明铁死亡在铝所致认知障碍中的可能作用机制及探讨可能的干预措施。方法:大鼠经由饮水染铝12w,建立形成亚慢性染铝毒模型。Morris水迷宫法测大鼠的学习记忆;普鲁士蓝染色法测海马组织中铁沉积;海马组织中还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽（Glutathione/Oxidized Glutathione,GSH/GSSG）含量、组织铁、丙二醛（Malondialdehyde,MDA）采用试剂盒法检测;Elisa法测ROS;大鼠海马神经细胞Sirt1、Nrf2、Gpx4、Slc7a11、Fth1的m RNA水平用Real-time PCR法检测;测SIRT1、NRF2、血红素加氧酶1（Heme oxygenase-1,HO-1）、谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione peroxidase 4,GPX4）、铁蛋白重链1（Ferritin heavy chain1,FTH1）、核受体共激动剂4（Nuclear receptor coactivator 4,NCOA4）、溶质载体家族7成员11（Solute carrier family 7 member 11,SLC7A11）、P53、长链脂酰辅酶A合成酶4（Acyl-Co A synthetase long chain family member 4,ACSL4）的蛋白水平则用Western Blot法;透射电子显微镜观察神经元超微结构。同时用SIRT1的激动剂白藜芦醇、铁螯合剂去铁酮干预来检测铁死亡的不同调控途径在铝致学习记忆损害中的作用情况。结果:1.海马系数。各组大鼠海马系数有一定的变化;2.学习记忆能力。随着AlCl3染毒剂量的增加,训练期大鼠搜索平台潜伏期增加;定位航行试验,各染铝组鼠搜索平台潜伏期增加,游泳距离增加,且游泳路径更趋复杂;空间探索试验中染铝大鼠寻找平台的趋向性降低,搜索策略改变,表现为边缘式的搜索策略;进入目标象限次数减少,在目标象限停留时间减少;3.海马神经元超微结构改变。随着AlCl3剂量增高,海马神经元线粒体出现明显外膜断裂、膜密度增加和嵴消失等铁死亡特征性表现;神经突触亦出现超微结构受损;4.组织铁沉积情况。随着染铝剂量增高,大鼠海马的组织铁沉积增多;5.氧化损伤情况。染铝大鼠海马细胞ROS、GSH/GSSG、MDA水平水平显著升高;6.SIRT1/NRF2通路变化:SIRT1、NRF2转录及蛋白表达下降,HO-1蛋白表达下降;7.Xc-/GPX4通路改变:P53蛋白表达上升,SLC7A11、GPX4转录及蛋白表达下降;8.脂质代谢通路异常:ACSL4蛋白表达上升;9.铁蛋白自噬通路变化:FTH1转录及蛋白表达下降,NCOA4蛋白表达下降;10.白藜芦醇或去铁酮预处理后,上述损伤均有不同程度减轻。结论:1.大鼠学习记忆能力在铝暴露情况下受损;2.铝暴露会损伤神经元及神经突触超微结构致其出现铁死亡特征性表现;3.铝暴露会导致大鼠海马铁沉积。4.铝暴露造成大鼠海马组织氧化损伤加重,且会发生脂质过氧化;5.去铁酮或白藜芦醇处理后,上述损伤都有所改善。6.SIRT1/NRF2通路、Xc-/GPX4通路、脂质代谢通路、铁蛋白自噬通路在铝暴露所致铁死亡中均起到一定的调控作用。