【摘 要】
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研究背景非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,简称NSCLC）的特点是其综合治疗初始反应相对良好,但不可避免地产生耐药性,且易发生远处转移。因此,本研究旨在进行测序分析,以确定与NSCLC耐药相关的基因组事件和潜在机制。研究方法对98例NSCLC患者的血浆样本进行40个用药相关基因的靶向测序,分析基因组改变对临床表现及综合治疗反应的影响。对公共数据集中的1024例NS
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研究背景非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,简称NSCLC）的特点是其综合治疗初始反应相对良好,但不可避免地产生耐药性,且易发生远处转移。因此,本研究旨在进行测序分析,以确定与NSCLC耐药相关的基因组事件和潜在机制。研究方法对98例NSCLC患者的血浆样本进行40个用药相关基因的靶向测序,分析基因组改变对临床表现及综合治疗反应的影响。对公共数据集中的1024例NSCLC组织的多组学数据进行分析,以比较和验证所鉴定的与耐药相关的分子事件。研究结果通过循环肿瘤DNA（ct DNA）测序分析和治疗反应评估,识别了CYP2D6缺失与NSCLC患者产生耐药的关联,并发现FCGR3A扩增可能与EGFR抑制剂的抗药性有关。接着在组织样本中进行进一步的验证,并专注于潜在的耐药机制,结果发现CYP2D6缺失可能影响一系列涉及EMT、致癌信号以及炎症通路的基因。对肿瘤微环境的分析显示,CYP2D6缺失的NSCLC样本表现为免疫调节基因表达水平和PD-L1表达水平升高,肿瘤突变负荷和淋巴细胞浸润程度相对较高。还发现DNA甲基化改变与CYP2D6的m RNA表达和拷贝数有关。最后,通过CMap数据库鉴定出MEK抑制剂为CYP2D6缺失的预测治疗药物。结论以上这些分析发现了NSCLC综合治疗新的耐药机制,并对新治疗策略的发展具有重要意义。
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