【摘 要】
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枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司（Pfizer）近年来研发的一款分子靶点新药,是一种酪氨酸激酶（JAK）家族抑制剂,用于治疗一些中重度的活动性类风湿性关节炎患者[1]。枸橼酸托法替布于20
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枸橼酸托法替布是美国辉瑞公司（Pfizer）近年来研发的一款分子靶点新药,是一种酪氨酸激酶（JAK）家族抑制剂,用于治疗一些中重度的活动性类风湿性关节炎患者[1]。枸橼酸托法替布于2017年03月10日在我国获得上市许可,目前枸橼酸托法替布大约有,有40家左右获得临床批件,15家国内药企在审评审批状态,可见其被大多数药企寄予厚望,且市场前景非常之广阔,本文对其合成工艺进行较为详细的研究颇具意义[2]。论文在分析和对比多条文献报道的枸橼酸托法替布合成路线基础上,综合考虑路线的优缺点,设计了一条适合工业化的路线,我们选择N-（（3R,4R）-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基）-N-甲基-7-（（4-甲基苯基）磺酰基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺（简称TF-0）为起始原料,经过水解工序、氢化工序、酰化工序、成盐工序等步骤,制得合格的枸橼酸托法替布成品,四步总摩尔收率在60.52%以上,最终成品含量均在99.62%以上。在小试或中试过程中,对各步中间体或成品关键参数进行了详细的实验研究,并对中间体或成品进行1H-NMR、HPLC等结构表征。本文通过工艺条件筛选和工艺放大验证研究,能够稳定生产制备质量稳定可控的枸橼酸托法替布,该路线工序简单,易于操作,成本较低,收率较高,适合于开发成工业化的生产路线。
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