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目的:肥胖已经成为全球最严峻的公共卫生问题之一。本研究旨在探究藤三七皂甙提取物(Saponins from Boussingaultia gracilis,SBG)缓解高脂饮食诱导的小鼠肥胖及其相关代谢紊乱效应,并探索其潜在的作用机制。方法:本研究以三周龄的雄性小鼠高脂饮食(high fat diet,HFD)喂养7周构建肥胖模型,随机分组后采用蒸馏水或SBG(250 mg/kg bw)干预10周。干预期内,每天记录各组小鼠摄食、饮水量,每周测量小鼠体重及空腹血糖。采用口服葡萄糖耐量(oral glucose tolerance test,OGTT)和胰岛素耐受试验(insulin tolerance test,ITT)评价各组小鼠对葡糖糖的耐受性及胰岛素的敏感性,通过检测空腹血糖及胰岛素含量评估各组小鼠的胰岛素抵抗水平(HOMA-IR);采用自动生化分析仪检测小鼠血清中的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶浓度;采用苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,H&E)染色法,观察肝脏组织脂质沉积程度及腹股沟皮下脂肪组织(inguinal subcutaneous white adipose tissue,iWAT)脂肪细胞的大小;采用蛋白免疫印迹(Western Blotting,WB)及RT-PCR法,检测肝脏、iWAT中PPARα和SREBP-1的蛋白表达量及脂质合成调节酶(ACC1、FAS、SCD1)的基因表达量,比较各组小鼠在脂质合成与氧化分解的差异;采用免疫组织化学染色法,观察iWAT及棕色脂肪组织(brown adipose tissue,BAT)UCP1的表达水平;采用WB法测定iWAT中的UCP1、PRDM16和PGC1表达水平,评价各组小鼠白色脂肪组织棕色化及产热活性;在肝脏、iWAT及肌肉组织中,分析胰岛素信号通路(p-IRS/IRS、p-AKT/AKT、GLUT2、GLUT4)关键蛋白表达水平,观察主要外周组织对胰岛素的敏感性;采用免疫荧光法观察肝脏及iWAT F4/80的表达水平,分析巨噬细胞浸润程度;通过检测血清中IL-6和hs-CRP浓度及组织中NF-κB p65、TNFα、IL-1β、蛋白表达量,评估全身及组织炎症水平;最后,采用非靶向代谢组学技术分析肝脏组织提取液中的代谢物,筛选与SBG干预相关的差异性代谢物并进行通路富集分析,探索SBG的广泛效应机制。结果:SBG干预10周可有效控制饮食诱导肥胖小鼠的体重增加、减少体脂肪含量,改善血脂,减轻脂肪变性导致的肝脏损害。H&E染色结果显示,HFD组肝脏组织明显空泡化,细胞肿胀,肝细胞索紊乱;脂肪细胞肥大,脂滴增大,这些病理改变均在SBG组中得到缓解。与HFD组相比,SBG组小鼠肝脏及腓肠肌中的PPARα表达量显著增加,而SREBP1蛋白及其下游脂质合成调节酶(ACC1、FAS、SCD1)的基因表达量则显著下降(P<0.05)。BAT与iWAT中UCP1免疫组化结果可见,HFD喂养与普通饮食小鼠UCP1的表达量没有区别,然而SBG干预组的UCP1表达量相较于HFD组显著升高;并且SBG干预组iWAT中的PRDM16和PGC1表达水平升高,棕色化程度及产热活性增强。与HFD组相比,SBG干预使HOMA-IR值下降了34%(P<0.05);OGTT和ITT试验葡萄糖变化曲线下面积(AUC)均明显减小(P<0.05);胰岛素信号通路(p-IRS/IRS、p-AKT/AKT、GLUT2、GLUT4)信号转导增强。F4/80免疫荧光染色结果显示,无论是肝脏还是iWAT,高脂饮食刺激下巨噬细胞组织浸润增加,SBG干预可得到缓解;炎症信号通路相关蛋白NF-κB p65、TNFα、IL-1β、IL-6表达降低。肝脏组织提取液非靶向代谢组学筛选出39种代谢物与SBG效应有关,主要的通路包括:支链氨基酸的生物合成、酮体的合成与降解、牛磺酸和亚牛磺酸代谢、花生四烯酸代谢、组氨酸代谢。结论:藤三七皂甙通过调节能量代谢器官的PPARα和SREBP-1通路降低高脂饮食导致的脂质异位沉积;通过增强UCP1、PRDM16和PGC1表达,促进脂肪细胞棕色化;通过激活IRS/PI3K/AKT/GLUT通路,减轻高脂饮食导致的胰岛素抵抗水平;通过阻断NF-κB p65通路控制机体炎症水平,减少多种炎症因子的分泌。此外,代谢组学研究发现,藤三七皂甙具有广泛的效应靶点。因此,摄取藤三七皂甙富集产品,结合适当的体力活动、均衡的饮食也许是一个预防和治疗肥胖及代谢综合征的有效策略。