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TW9186是首个上市的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂,由美国阿斯利康公司研制开发,先后得到欧盟医药局和美国食品药品管理局批准,于2014年12月在欧洲和美国被批准上市,用于治疗与BRCA基因缺陷相关的卵巢癌。该药物在国内尚未上市,购买价格昂贵,因此,对该药物的制备工艺进行研究具有重大实用价值。本论文由以下三部分组成:第一部分:综合比较文献报道的TW9186合成方法,选择出较优比较适合工业化的合成方法:采用邻醛基苯甲酸与亚磷酸二甲酯反应得到磷叶立德,再与2-氟-5-甲酰基苯腈进行Horner-Wittig反应、水解和环合反应制得关键中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸,2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸制成酰氯后与4-环丙基羰基哌嗪反应制得TW9186;产物结构经高分辨质谱、红外光谱、核磁共振氢谱等确证。同时,对其中的关键步骤即磷叶立德的制备、Wittig-Horner反应和酰化反应等进行了工艺优化。总收率38.9%(以邻醛基苯甲酸计),比文献报道收率提高了7%,改进后的工艺降低了反应成本、简化了操作、更加适合工业化生产。第二部分:对TW9186关键中间体2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸设计了新的合成路线:以邻醛基苯甲酸为原料,与亚磷酸二甲酯反应得到磷叶立德,再与2-氟-5-甲酰基苯甲酸进行Wittig-Horner反应、环合反应得到目标化合物,并对其中磷叶立德的制备、Wittig-Horner反应和水解环合反应进行了工艺优化,三步反应总收率70.9%(以邻醛基苯甲酸计),比文献报道收率提高5%。该路线具有收率高、反应条件温和、易于控制、后处理简单、便于工业化生产等优点。第三部分:设计了一条TW9186的新合成路线:以2-氟-5-甲酰基苯腈为原料,经水解、酰化后与环丙基羰基哌嗪缩合得到3-[(4-环丙基甲酰基)哌嗪-1-基甲酰基]-4-氟苯甲醛,然后与(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯发生Wittig-Horner反应,再经水合肼环合得到目标产物TW9186,收率为36.7%(以2-氟-5-甲酰基苯腈计)。产物结构经高分辨质谱、红外光谱、核磁共振氢谱等确证。该新合成方法具有收率高、成本低、操作简便等优点。