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脓毒症（sepsis）引起的多器官功能障碍综合征（MODS）是重症监护室（ICU）内死亡的主要原因。在MODS中，肺是最常受累的器官，且其衰竭常常先于其它器官。而在脓毒症发展到MODS的病理生理过程中，全身炎症反应综合征(SIRS)扮演着重要的角色，且被认为是重症疾病发展到MODS的共同通路。近年来，虽然针对MODS及其相关肺损伤的诊治研究有很大进展，救治成功率也有所提高，但其总体死亡人数仍维持较高水平，故迫切需要寻找更加有效的治疗手段。近来大量研究证实，notch信号通路在免疫炎症反应的调控中起重要作用，特别是有文献报道阻断notch信号可提高脓毒症动物的生存率。因此，我们提出假设，调控notch信号可对MODS及其肺损伤产生保护作用。本课题拟采用酵母多糖腹腔注射所致小鼠MODS模型，研究γ-分泌酶抑制剂DAPT对酵母多所致急性肺损伤及全身性炎症反应可能的保护作用。材料与方法1.雄性昆明小白鼠（20-25g），随机分为7组，0h组、1h组、6h组、12h组、24h组、48h组、72h组。给予动物酵母多糖腹腔注射（1g/kg）诱导MODS模型。0h时腹腔注射等量生理盐水作为对照。模型制作后0h、1h、6h、12h、24h、48h及72h后处死动物，取肺组织检测其notch胞内域（NICD）的蛋白表达水平。2.雄性昆明小白鼠（20-25g），随机分为6组，“生理盐水+DMSO”组、“生理盐水+DAPT”组、“酵母多糖+DMSO~1”组、“酵母多糖+DMSO~2”组、“酵母多糖+DAPT~1”组、“酵母多糖+DAPT~2”组(1:造模前;2:造模后)。给予动物腹腔注射酵母多糖（1g/kg）诱导MODS模型，腹腔注射等容积的生理盐水作为对照。DAPT治疗：注射酵母多糖前30分钟或后1小时给予动物静脉注射DAPT（40mg/kg），等量DMSO作为溶剂对照。模型制作后1、2、3、5、7天观察各组动物存活率。模型制作后24小时检测小鼠肺组织NICD表达、肺损伤情况（肺组织病理；支气管肺泡灌洗液蛋白漏出、肺干湿重比值；支气管肺泡灌洗液细胞计数，肺炎性因子表达）、全身炎症反应及组织损伤（血清LDH、CRP及TNF-α水平）。结果1．酵母多糖腹腔注射后，小鼠肺组织NICD表达逐渐上调，至24h达到高峰。DAPT可部分逆转酵母多糖所致肺组织NICD表达上调。2．酵母多糖腹腔注射后，小鼠7d生存率为15％，24小时后小鼠出现明显的肺组织病理损伤；肺支气管肺泡灌洗液蛋白漏出增加，肺干湿重比值增大；支气管肺泡灌洗液中炎性细胞计数水平及肺炎性因子水平增高；血清LDH、CRP及TNF-α水平均显著升高。而造模前或造模后给予DAPT均可改善上述指标的异常变化。结论γ-分泌酶抑制剂DAPT可抑制腹腔注射酵母多糖所致的notch信号水平水平，并对酵母多糖所致全身炎症反应及急性肺损伤产生保护效应。