【摘 要】
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目的:观察热灭活鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病（PD）大鼠模型的影响及可能的作用机制。方法:通过单侧黑质致密部注射6-OHDA制备PD模型,采用高通量测序技术检测PD模型肠道菌群特征。活鼠乳杆菌（Live Lactobacillus murinus,Live L.m）和热灭活鼠乳杆菌（Heat-killed Lactobacil
【基金项目】
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国家自然科学基金（项目编号:81760658）；
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目的:观察热灭活鼠乳杆菌（Lactobacillus murinus）对6-羟基多巴胺（6-OHDA）诱导的帕金森病（PD）大鼠模型的影响及可能的作用机制。方法:通过单侧黑质致密部注射6-OHDA制备PD模型,采用高通量测序技术检测PD模型肠道菌群特征。活鼠乳杆菌（Live Lactobacillus murinus,Live L.m）和热灭活鼠乳杆菌（Heat-killed Lactobacillus murinus,H-k L.m）分别分组进行实验。部分雄性SD大鼠随机分五组:假手术（Control）组、Live L.m（10~9 cfu）组、6-OHDA组、6-OHDA+Live L.m（10~7 cfu）组、6-OHDA+Live L.m（10~9cfu）组。另一部分雄性SD大鼠随机分五组:Control组、H-k L.m（10~9 cfu）组、6-OHDA组、6-OHDA+H-k L.m（10~7 cfu）组、6-OHDA+H-k L.m（10~9cfu）组。给予鼠乳杆菌五周后造模。通过转棒和跨步实验评估大鼠运动能力;采用免疫组织化学染色法和免疫荧光染色法检测大鼠黑质多巴胺能神经元标志物—酪氨酸羟化酶（TH）、小胶质细胞标记物—离子钙结合蛋白1（IBA-1）和NOD样受体家族蛋白3（NLRP3）的表达情况。通过免疫蛋白印迹实验检测TH、IBA-1、NLRP3、凋亡相关微粒蛋白（ASC）、天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）以及炎症因子,如白介素-1β（IL-1β）、白介素-18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的表达变化。最后采用野生型和NLRP3敲除型小鼠观察鼠乳杆菌对6-OHDA诱导的PD模型的影响。结果:（1）测序结果显示,相较于脂多糖（LPS）和鱼藤酮（ROT）模型,6-OHDA模型大鼠肠道菌群多样性发生显著变化,并且在6-OHDA模型中发现鼠乳杆菌显著减少。（2）转棒和跨步行为学实验结果显示,Live L.m不能改善6-OHDA诱导的运动功能障碍,但是H-k L.m可明显提高大鼠在棒运动时间和大鼠损伤侧前肢调整步数,同时免疫组织化学染色和免疫蛋白印迹结果表明,相较于Live L.m,H-k L.m能够减少6-OHDA诱导的DA能神经元丢失。（3）免疫荧光染色和免疫蛋白印迹结果表明,H-k L.m不仅抑制小胶质细胞激活以及炎症介质蛋白表达,而且抑制了NLRP3及相关通路蛋白的表达,并且在敲除NLRP3基因后,H-k L.m的神经保护作用消失。结论:本研究发现H-k L.m能够对6-OHDA诱导的PD大鼠模型产生保护作用,其机制与抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体激活有关。
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